Третий не лишний. Зачем ребенку дополнительный родитель?

Папа, мама… и митохондрия

Ребенок появился на свет 6 апреля 2016 года в Мексике. Его мать – носительница редкой генетической мутации, которая при естественном оплодотворении может привести к развитию у ребенка синдрома Лея. Это смертельное расстройство, поражающее нервную систему, и лечить его пока не научились. Гены, мутация которых вызывает заболевание, находятся не в ядрах клеток, где расположена большая часть генетического материала, а в митохондриях – особых компонентах клетки – органеллах, находящихся в ее цитоплазме и имеющих свой геном. А, как известно, митохондрии нам достаются только от матери, те, что содержатся в яйцеклетке.

Сама мать ребенка здорова, но около четверти ее митохондрий имеют болезнетворную мутацию, по вине которой женщина пережила четыре выкидыша и потеряла двух своих предыдущих детей в возрасте 8 месяцев и 6 лет. Новая методика позволила ей родить здорового мальчика. Он унаследовал ДНК от трех человек – своих родителей – и митохондриальную ДНК женщины-донора. Но обо всем по порядку.

Что же такое митохондрии и почему они имеют свой геном? На самом деле они есть не только в материнской яйцеклетке, но и в сперматозоидах. В них они обеспечивают активность и подвижность на пути к яйцеклетке. Однако после слияния сперматозоида с яйцеклеткой происходит их гибель. Собственно, они есть практически во всех клетках организма. Митохондрия – это энергетическая станция клетки.

Их основная функция – окисление органических соединений и использование освобождающейся при их распаде энергии для генерации электрического потенциала. Митохондрии синтезируют АТФ – аденозинтрифосфат – универсальную форму химической энергии в любой живой клетке, проще говоря, топливо для наших клеток.

Число митохондрий в клетке непостоянно. Особенно много их в клетках, в которых велика потребность в кислороде. Мозг, сердце, мышцы – в их клетках содержатся сотни и даже тысячи митохондрий. Впервые митохондрии были обнаружены в 1850 году именно в мышечных клетках. Всего митохондриальная ДНК содержит 37 генов – 13 кодируют белки, 22 – гены тРНК, 2 – рРНК. Это гораздо меньше общего количества генов в геноме человека. В настоящее время предполагается, что геном человека содержит от 20 000 до 25 000 генов. Тем самым количество митохондриальных генов у нас незначительно, чего не скажешь об их значении.

Митохондрии «живут с нами» почти 2,4 миллиарда лет. Это тогда, во время кислородной катастрофы, наши, еще одноклеточные и безъядерные, предки (прокариоты) «приручили» бактерий, способных использовать кислород для генерации энергии. Бактерии, предки наших митохондрий, поселились внутри клеток и позволили им приспособиться к глобальному изменению состава атмосферы. Возросшее содержание свободного кислорода в ней оказалось губительно для подавляющей части организмов того времени. 

В процессе такого симбиоза некогда самостоятельные предки митохондрий передали большинство своих генов сформировавшемуся ядру теперь уже ядерных клеток (эукариот). Себе они оставили только часть своего прежнего генома. Причем данный скачок эволюции произошел в том числе и благодаря возросшей энергоэффективности клетки. Подобное, как говорят ученые, симбиотическое происхождение имеют не только митохондрии, но и, например, хлоропласты, также имеющие свою ДНК.

Современным примером подобного симбиоза может служить Elysia chlorotica – небольшой морской слизень, относящийся к брюхоногим моллюскам, который буквально на глазах превращается в фотосинтезирующее животное.

Гены, как известно, могут подвергаться мутациям. По разным причинам мутации в митохондриальной ДНК происходят намного чаще, чем в ядерной. Следствие этому – митохондриальные заболевания. А иногда темп мутирования в митохондриальной ДНК увеличивается еще и из-за мутаций в ядерных генах, которые кодируют ферменты, контролирующие репликацию ДНК митохондрий. 

Митохондриальные заболевания приводят к нарушениям энергетических функций в клетках различных органов человека. Синдром Лея был описан еще в 1951 году британским нейропсихиатром Арчибальдом Денисом Леем. Дети, рождающиеся с этим синдромом, никогда не доживают до совершеннолетия, а обычно погибают уже в возрасте нескольких лет. Заболевание поражает и мозг, и мышцы. В среднем, этот синдром поражает одного выжившего новорожденного из 40 000. Но в некоторых регионах этот показатель значительно выше. Например, в районе Сагеней-Лак-Сен-Жан, что в центральном Квебеке (Канада), болен один ребенок из 2000 новорожденных.

Он был первый?

Ребенок, родившийся прошлой весной в Мексике, получил имя Абрагим Хассан. Его родители – супружеская пара из Иордании. Завести здоровых детей они не могли на протяжении почти 20 лет. Осуществить мечту им помогла команда эмбриологов из Нью-Йоркского Центра оплодотворения «Новая надежда» (New Hope Fertility Centre) во главе с доктором Джоном Чжаном (John Zhang).

В действительности Чжан не первый, кто объединил ДНК трех человек в одном эмбрионе. В 90-х годах прошлого столетия несколько клиник в США уже проводили подобные процедуры. Разработанный американским ученым Жаком Коэном метод цитоплазматической замены позволил появиться от 30 до 50 детям, у которых есть «три родителя». Имена некоторых детей даже стали известны. Например, Алана Сааринен, которая была зачата в США в рамках эксперимента по лечению бесплодия.

Но затем вмешалось FDA (Food and Drug Administration) – Управление по контролю за продуктами и лекарствами – и запретило его применение как из-за этических вопросов, так и из-за соображений безопасности. Этот метод был относительно прост, но имел существенный недостаток. Он предполагал инъекцию цитоплазмы женщины донора в яйцеклетку будущей матери. Но в этом случае дефектные митохондрии матери не удаляются из цитоплазмы, а только дополняются здоровыми митохондриями донора. В клетке ребенка образуется смесь разных митохондрий, как здоровых так и больных. При дальнейшем делении клетки они распределяются случайным образом, и есть вероятность, что дефектные материнские митохондрии могут вновь перевесить числом здоровые донорские, а это приведет к развитию болезни. По некоторым сведениям, у части детей были развиты генетические нарушения.

Заслуга Чжана в том, что родившийся в прошлом году ребенок появился на свет благодаря новой технологии. Она называется «перенос материнского веретена». Он взял ядро из яйцеклетки матери и переместил его в донорскую яйцеклетку, собственное ядро которой было предварительно удалено. Полученная яйцеклетка с ядерной ДНК от матери и митохондриальной ДНК от донора затем оплодотворялось спермой отца. Такая техника должна позволить полностью избежать переноса материнских митохондрий. Команда Чжана использовала этот подход для создания пяти эмбрионов, и только один из них развился благополучно. Этот эмбрион был введен в полость матки женщины, и уже девять месяцев спустя родился ребенок. Подобные процедуры во многом повторяют технологию экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), когда само оплодотворение происходит вне организма женщины («в пробирке»).

Манипуляции с клетками команда Чжана провела в Нью-Йорке. После оплодотворения эмбрионы были отправлены в Мексику, чтобы там имплантировать их в матку матери. Процедура была проведена в больнице в Мексике, так как в США подобные процедуры не разрешены, а к югу от Рио-Гранде в этой сфере существует правовой вакуум.

Другой метод, уже одобренный в Великобритании, носит название «пронуклеарный перенос» и включает оплодотворение как яйца матери, так и донорского яйца спермой отца. Прежде чем оплодотворенные яйца начнут делиться, каждое ядро удаляется. Ядро из оплодотворенной яйцеклетки донора удаляется и заменяется ядром из оплодотворенной яйцеклетки матери. Но для семейной пары из Иордании такой метод был неприемлем, так как они были против уничтожения эмбрионов.

Между запретом и разрешением

У Джона Чжана были большие планы относительно своей методики. Он хотел использовать ее не только для защиты эмбриона от наследственных заболеваний, но и для решения проблемы возрастного бесплодия. После успешного рождения здорового ребенка Чжан создал компанию Darwin Life, которая должна была помочь женщинам старше 40 испытать радость материнства. Одна такая процедура обошлась бы клиентам в $80 000–120 000.

Однако 4 августа FDA (Food and Drug Administration) отправило доктору письмо с требованием прекратить рекламировать примененную им процедуру. В своем письме FDA напомнило доктору, что не давало разрешение на такие манипуляции.

В апреле прошлого года Чжан запросил у FDA разрешение на проведение клинических испытаний. Однако FDA запрещает модифицировать эмбрион человека, если допускается его последующее развитие. Кроме того, экспериментальная процедура не считается полностью безопасной. Родившийся мальчик еще не вырос, и пока неясно, как эксперимент повлияет на его здоровье в будущем. Но, несмотря на отсутствие клинических испытаний, Чжан активно продвигает свою методику и обещает восстановить утраченную с возрастом фертильность. Именно этот факт возмутил FDA.

Единственной страной в мире, где разрешено искусственное оплодотворение с ДНК от трех родителей, является Великобритания. В феврале 2015 года Палата общин Британского парламента большинством голосов разрешила донорство митохондрий при искусственном оплодотворении. Но порядок применения таких процедур и требования к получению клиниками разрешений на его применение появились только в декабре прошлого года, когда британский комитет по рождаемости и эмбриологии (Human Fertilisation and Embryology Authority) начал прием заявок от больниц. Возможность воспользоваться процедурой будет только у женщин, имеющих очень высокий риск рождения ребенка с угрожающим жизни митохондриальным заболеванием. Первыми лицензии планируют получить медики из Университета Ньюкасла, где был разработан этот метод терапии. Процедуры должны были начаться весной этого года, и первые британцы с «тремя родителями» должны родиться до конца 2017 года.

США также стоят на пороге легализации процедуры. В феврале прошлого года Комитет по вопросам этической и социальной политики направил в FDA доклад, посвященный новым методам предотвращения передачи материнских заболеваний c митохондриальной ДНК. Его рекомендации, вероятно, станут официальной политикой американского регулятора.

Тем самым, если применение методики будет иметь негативные последствия, то они отразятся только на родившихся детях и не передадутся их будущему потомству.

Между тем, несмотря на то, что новые методики позволяют решить проблемы многих семей и их, хоть и с опаской, но начинают разрешать контролирующие органы, у них есть и противники с этическими аргументами. Редактирование генома человека делает нас на шаг ближе к потребительской евгенике, считает доктор Дэвид Кинг, молекулярный биолог и основатель общественной группы Human Genetics Alert. «В свое время благодаря безответственному поведению научного сообщества, а также с очевидной гонкой за славой и прибылью, мы позволили появиться генномодифицированным продуктам, теперь, похоже, пришло время проводить кампанию за глобальный запрет на генную инженерию людей, –говорит Кинг. – Когда вы начинаете создавать общество, в котором дети богатых людей получают биологические преимущества перед другими детьми, основные понятия человеческого равенства теряются. Вместо этого вы получаете социальное неравенство, записанное в генах».