Ученые впервые секвенировали геном Бетховена и выяснили, чем он болел

Коллектив археологов и генетиков из Института истории человечества имени Макса Планка, Тюбингенского университета и Университетской клиники Бонна (Германия), а также Кембриджского университета (Великобритания) и Лёвенского католического университета (Бельгия) впервые секвенировали около двух третей генома немецкого композитора, последнего представителя «венской классической школы» Людвига ван Бетховена и выяснили, к каким заболеваниям у него была генетическая предрасположенность. О результатах исследования рассказывается в статье, опубликованной в журнале Current Biology.

В 1802 году 32-летний Бетховен написал своим братьям письмо (Хайлигенштадтское завещание), в котором пожаловался на глухоту, заставившую его «жить как изгнанник» и думать о смерти. Несмотря на это, композитор продолжил трудиться и творить еще 25 лет — только «добродетель и искусство» удержали его от самоубийства.

Письмо хранилось в потайном отделении в письменном столе музыканта, его нашли 27 марта 1827 года, на следующий день после смерти Бетховена. Как выяснилось, предать огласке информацию о прогрессирующей потере слуха (чтобы «мир мог примириться со мной после смерти») и изучить недуг было поручено врачу Иоганну Адаму Шмидту.

Помимо двусторонней, не врожденной, ​​прогрессирующей и преимущественно нейросенсорной формы тугоухости, пианист страдал от желудочно-кишечных проблем, колик, диареи и заболевания печени, в том числе случались приступы желтухи. Вскрытие показало, что у него были цирроз печени, панкреатит и увеличенная селезенка. 

Исследователи не могли прийти к единому мнению о том, что именно убило композитора в возрасте 56 лет и была ли его болезнь печени результатом алкоголизма. Некоторые современники настаивали, что Бетховен пил в умеренных количествах. Но один близкий друг утверждал, что примерно в 1825-1826 годах музыкант выпивал не менее литра вина за обедом ежедневно.

«Бетховен пережил доктора Шмидта на 18 лет, но биографы-медики с тех пор действительно пытались определить наиболее вероятные причины различных жалоб Бетховена на здоровье. Исследования основывались главным образом на документальных источниках, включая письма Бетховена, дневники, а также рассказы современников, записи врачей, отчеты о вскрытии и описания костного материала после эксгумаций в 1863 и 1888 годах. <…> Мы решили провести анализ генома композитора, чтобы выяснить возможные генетические и инфекционные причины его болезней. Исследование мы ограничили тремя группами соматических заболеваний, которые преобладают в медицинской биографической литературе», — объяснили авторы новой работы.

Объектом изучения стали восемь прядей волос, приписываемых Людвигу ван Бетховену. Они хранились в государственных и частных коллекциях и, по оценкам, относятся к периоду между ноябрем 1821 года и мартом 1827-го. Как показал анализ, пять прядей принадлежали либо одному человеку, либо монозиготным близнецам, жившим в начале XIX века.

«С учетом истории происхождения образцов мы сочли полученные генетические данные убедительным доказательством идентичности этих пяти прядей волос и исходили из рабочей гипотезы о том, что они подлинные. Мы определили, что образец под названием «Штумпф Лок» сохранился лучше других, и секвенировали геном (в среднем с 24-кратным покрытием каждого участка)», — сообщили ученые.

Далее авторы исследования выяснили, что человек, которому принадлежала прядь волос, — немец. Его предки более чем на 99% были европейцами, в основном уроженцами современной земли Северный Рейн — Вестфалия в Германии. Чтобы дополнительно подтвердить подлинность образцов, ученые сравнили Y-хромосому из генома Бетховена с Y-хромосомами, секвенированными от пяти живых мужчин, принадлежащих к роду великого пианиста. Результаты оказались «почти идентичными»: потомки лишь отдаленно взаимосвязаны генеалогически, но имеют совпадающие гаплогруппы Y-хромосомы (это согласуется с версией об их происхождении от общего предка по отцовской линии из XVI века).

По словам ученых, данные о геноме — новый и непредвзятый первоисточник, который должен улучшить наше понимание проблем со здоровьем у Бетховена. Однако подход имел ограничения: во-первых, такие хромосомные перестройки, как делеции и дупликации, связанные со многими случаями тугоухости, не учитывались в анализе из-за нехватки данных. Во-вторых, невзирая на все успехи медицины, генетические причины многих заболеваний еще не до конца изучены, особенно когда речь идет о состояниях, вызванных взаимодействием множества наследственных и внешних факторов.

«Из-за этих ограничений мы не установили молекулярно-генетическую причину потери слуха у Бетховена. Важные дифференциальные диагнозы, такие как отосклероз, нельзя было оценить из-за отсутствия справочных данных. Для обоснования ранее выдвинутой гипотезы о плюмбизме (отравление свинцом. — Прим. ред.) как причинном или способствующем факторе бетховенской тугоухости нужно дождаться анализов образцов, аутентифицированных с помощью генетического тестирования», — добавили авторы статьи.

Им также не удалось получить молекулярно-генетическое объяснение желудочно-кишечных проблем Бетховена. Тем не менее некоторые диагнозы стали менее вероятными: например, целиакию (врожденное заболевание, связанное с непереносимостью белка некоторых злаковых культур) и непереносимость лактозы, по словам исследователей, можно исключить из списка и далее не рассматривать.

Наиболее важные результаты касаются болезни печени. Повышенный индекс полигенного риска  цирроза дает основания предполагать, что Бетховен унаследовал значительную генетическую предрасположенность к этому хроническому заболеванию. По результатам анализа сложно предположить, что композитор страдал клинически значимым гемохроматозом — нарушением обмена железа с накоплением его в тканях и органах. Но ученые не стали полностью исключать вариант того, что на здоровье печени сказалась перегрузка железа, для которой характерно чрезмерное употребление алкоголя (особенно вина), из-за мутаций в гене HFE.

«Если Бетховен регулярно употреблял достаточно много алкоголя, комбинированный риск, связанный с генетической предрасположенностью, может составить правдоподобное объяснение его болезни печени. Кроме того, мы выяснили, что у композитора был вирусный гепатит B (HBV, инфекционное заболевание, которое выступает причиной серьезных поражений печени. — Прим. ред.) как минимум в течение месяцев, предшествовавших смерти», — рассказали исследователи.

Определить природу и период возникновения этой инфекции, опять же, пока нельзя. Но все вместе — генетическая предрасположенность, вирусный гепатит B и употребление алкоголя, — вероятно, объясняет тяжелое заболевание печени, итогом которой стала смерть Бетховена.