Найден способ преодолеть лекарственную устойчивость при лечении лейкемии — Naked Science
10 минут
София Жаботинская

Найден способ преодолеть лекарственную устойчивость при лечении лейкемии

5.1

Низкодозовое применение уже известного химиотерапевтического препарата, в обычных протоколах угнетающего иммунитет, помогло иммунным клеткам бороться с раком, а также получить ответ у больных с резистентностью к лечению.

лейкемия доксорубицин
Противораковый иммунитет, нацеленный на резистентные к терапии стволовые клетки лейкемии, активируется низкими дозами доксорубицина /© Mark Miller, Stowers Institute

Исследователи из нескольких университетских и медицинских учреждений США в своей работе, опубликованной в издании Nature Cell Biology, сообщают о новой многообещающей стратегии преодоления лекарственной устойчивости при лейкемии и, вероятно, других злокачественных заболеваниях. Их стратегия основана на использовании целевых доз широко используемых химиотерапевтических препаратов антрациклинового ряда.

В процессе десятилетнего исследования было обнаружено, что низкие дозы антрациклинового антибиотика доксорубицина ингибируют взаимодействие между двумя молекулярными путями, которые тесно «сотрудничают», способствуя росту злокачественных процессов и устойчивости к терапии. По словам авторов исследования, еще одно неожиданное открытие — то, что целевой подход также дает возможность выполнять свои обязанности иммунным клеткам, нацеленным на пораженные раком клетки.

«В низких дозах доксорубицин фактически стимулировал иммунную систему, в отличие от типичных клинических доз, которые были иммуносупрессивными, убивая без разбора и здоровые иммунные клетки», — говорит первый автор работы доктор Джон М. Перри.

Вначале ученые обратили внимание на то, что протеинкиназа Akt может усиливать передачу сигналов Wnt посредством фосфорилирования бетакатенина. Это способствовало онкогенезу в кишечнике. Исследовав связанные пути Wnt/бетакатенин и PI3K/Akt в кроветворной системе на мышах с генетическими модификациями этих путей, ученые обнаружили, как они взаимодействуют. Оказалось, они стимулируют обновление стволовых клеток, что приводит к избыточной продукции кроветворных стволовых клеток. Постоянная активация путей вызывала у мышей развитие лейкемии как побочный эффект.

Wnt/ бетакатенин путь /© Sigmaaldrich

Подавление взаимодействия между теми же путями, дающими «зеленый свет» стволовым клеткам, на базе которых размножаются клональные клетки лейкемии, позволило бы справиться с болезнью. Однако многие лекарства, которые непосредственно нацелены на пути Wnt/бетакатенин или PI3K/Akt, в итоге терпят неудачу, потому что раковые клетки развивают устойчивость к ним, а химиотерапевтические препараты широкого действия могут иметь резкие побочные эффекты и системную токсичность.

Целью ученых был поиск такого препарата, который сможет блокировать взаимодействие между Wnt/бетакатенином и PI3K/Akt и при этом не быть чрезмерно токсичным. Для этого они рассмотрели библиотеку уже существующих препаратов, чтобы определить, как их можно направить на несколько измененную задачу.

Скрининг показал, что доксорубицин наилучшим образом подавляет взаимодействие между двумя путями. Его ингибирующие свойства при низких дозах имеют преимущество по сравнению с высокодозовым применением в качестве химиотерапевтического препарата, при котором он может вызвать серьезное повреждение сердца.

Тестирование провели на мышах, которым подсаживали образцы резистентных и нерезистентных клеток, взятые у больных лейкемией детей. «Мы обнаружили, что у мышей, которым трансплантируют образцы пациентов с резистентными к терапии стволовыми клетками лейкоза, быстро развивается лейкоз, но лечение доксорубицином в низких дозах улучшает выживаемость за счет сокращения стволовых клеток лейкемии, — говорит доктор Перри. — При этом мыши, получавшие трансплантаты образцов пациентов, которые не содержали резистентных к терапии стволовых клеток лейкемии, не реагировали на лечение низкими дозами доксорубицина. Эти результаты показали, что хеморезистентные стволовые клетки лейкемии у пациентов могут быть функционально снижены при лечении низкими дозами доксорубицина, по крайней мере, в тестах на модельных животных».

Даунорубицин (структурная формула)

В последующем клиническом тестировании на взрослых людях, устойчивых к лечению острого миелобластного лейкоза, половине больных помог низкодозовый даунорубицин (химиопрепарат того же класса, что и доксорубицин). У них был ответ на лечение и уменьшение количества стволовых клеток лейкемии, имеющих активированный Akt биомаркер бетакатенина.

Кроме прочего, ученым удалось узнать больше о механизме, который обеспечивает раковым клеткам возможность уклоняться от иммунного ответа. Они обнаружили, что стволовые клетки лейкемии экспрессируют множество белков, известных как иммунные контрольные точки, отключающие иммунный ответ, который в противном случае распознал и устранил бы стволовые клетки лейкемии. Кроме того, бетакатенин связывается с несколькими локусами гена иммунной контрольной точки. Обработка низкими дозами доксорубицина снижала экспрессию этих иммунных контрольных точек, включая PD-L1, TIM3 и CD24.

Дальнейшие исследования команды направлены на тестирование аналогичных стратегий для преодоления устойчивости к терапии таких видов рака, как рак молочной железы, толстой кишки и глиобластома.

Данные работы позволят создать более эффективную стратегию для преодоления резистентности к терапии рака и стимулирования иммунитета, которую можно использовать в сочетании с другими видами лечения рака, включая химио-, иммуно- и лучевую терапию для пациентов с лейкемией и другими видами рака. Низкие дозы, кроме прочего, позволяют избежать резких побочных эффектов высоких доз доксорубицина и родственных препаратов, потенциально предлагая пациентам лучшее качество жизни.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Позавчера, 20:30
4 минуты
Илья Ведмеденко

Исследователи установили, что обнаруженный в Баренцевом море объект — погибшая советская субмарина типа «Крейсерская». Это одна из самых больших подлодок СССР периода Второй мировой.

Позавчера, 14:08
8 минут
Александр Березин

Исследователь из Гарварда проанализировал вероятность полного оледенения всей поверхности — включая экватор — для планет земного типа. Оказалось, это частый сценарий. И он может быть причиной уничтожения всей сложной жизни. Работа показывает неожиданную уязвимость нашей планеты для такого хода событий. По расчетам, в последние 20 тысяч лет Земля прошла буквально в нескольких градусах от полного и постоянного оледенения, исключающего выживание крупных наземных многоклеточных.

3 часа назад
37 минут
Александр Березин

Витамины и минералы считают «хорошими» пищевыми добавками, а нитраты и нитриты натрия вместе с тартразином – «плохими». На самом деле, первые далеко не так полезны, а вторые не столь сильно вредны, как кажется. Наиболее же опасными из пищевых добавок следует считать так называемые непрямые. Рассмотрим подробнее: чего лучше избегать, а на что не стоит обращать особого внимания.

Позавчера, 20:30
4 минуты
Илья Ведмеденко

Исследователи установили, что обнаруженный в Баренцевом море объект — погибшая советская субмарина типа «Крейсерская». Это одна из самых больших подлодок СССР периода Второй мировой.

Позавчера, 14:08
8 минут
Александр Березин

Исследователь из Гарварда проанализировал вероятность полного оледенения всей поверхности — включая экватор — для планет земного типа. Оказалось, это частый сценарий. И он может быть причиной уничтожения всей сложной жизни. Работа показывает неожиданную уязвимость нашей планеты для такого хода событий. По расчетам, в последние 20 тысяч лет Земля прошла буквально в нескольких градусах от полного и постоянного оледенения, исключающего выживание крупных наземных многоклеточных.

3 часа назад
37 минут
Александр Березин

Витамины и минералы считают «хорошими» пищевыми добавками, а нитраты и нитриты натрия вместе с тартразином – «плохими». На самом деле, первые далеко не так полезны, а вторые не столь сильно вредны, как кажется. Наиболее же опасными из пищевых добавок следует считать так называемые непрямые. Рассмотрим подробнее: чего лучше избегать, а на что не стоит обращать особого внимания.

25 марта
36 минут
Александр Березин

Улыбающийся мультимиллиардер планирует понять, насколько эффективно мел в стратосфере защищает планету от солнечного света, и если результат хорош, распылить его там в гигантских количествах. Потенциально это результативная задумка: ученые давно показали, что так можно добиться полного покрытия Земли устойчивыми льдами — вплоть до экватора. Увы, идея Гейтса — плагиат, причем не лучший. Советский исследователь предложил похожее полвека назад с более эффективной серой. Интереснее другое: подобные мероприятия один раз едва не уничтожили человечество. Разбираемся в деталях, а также в том, грозит ли нам повторение.

31 марта
51 минута
Александр Березин

Самый зловещий оружейный проект всех времен и народов — термоядерная торпеда, предназначенная для радиационного поражения огромных площадей и создания искусственного цунами. Никогда до этого ни одна страна даже не заявляла о намерении сделать нечто настолько опасное для живых существ. Поэтому российский проект «Посейдон», обещающий именно это, вызывает бурю эмоций. Однако тщательный технический анализ показывает: в реальности он будет совсем не таким, как об этом пишут в СМИ. Даже если он предназначен для радиационного поражения обширных площадей, оно не будет долгим. А уже через год «омытые» им районы будут абсолютно безопасны. Тем не менее новая система действительно изменит стратегический баланс на планете — но не так, как все думают. Попробуем разобраться в ситуации подробнее.

26 марта
12 минут
Василий Парфенов

Похоже, история с американскими военными и «неопознанными воздушными феноменами» только набирает обороты. Новое расследование раскрыло многократные встречи нескольких кораблей Военно-морского флота Соединенных Штатов с аномально ведущими себя летательными аппаратами. Причем происходило это вне пределов досягаемости для любого коммерческого дрона или иного известного компактного БПЛА.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: