Найден способ преодолеть лекарственную устойчивость при лечении лейкемии — Naked Science
10 минут
София Жаботинская

Найден способ преодолеть лекарственную устойчивость при лечении лейкемии

5.1

Низкодозовое применение уже известного химиотерапевтического препарата, в обычных протоколах угнетающего иммунитет, помогло иммунным клеткам бороться с раком, а также получить ответ у больных с резистентностью к лечению.

лейкемия доксорубицин
Противораковый иммунитет, нацеленный на резистентные к терапии стволовые клетки лейкемии, активируется низкими дозами доксорубицина /© Mark Miller, Stowers Institute

Исследователи из нескольких университетских и медицинских учреждений США в своей работе, опубликованной в издании Nature Cell Biology, сообщают о новой многообещающей стратегии преодоления лекарственной устойчивости при лейкемии и, вероятно, других злокачественных заболеваниях. Их стратегия основана на использовании целевых доз широко используемых химиотерапевтических препаратов антрациклинового ряда.

В процессе десятилетнего исследования было обнаружено, что низкие дозы антрациклинового антибиотика доксорубицина ингибируют взаимодействие между двумя молекулярными путями, которые тесно «сотрудничают», способствуя росту злокачественных процессов и устойчивости к терапии. По словам авторов исследования, еще одно неожиданное открытие — то, что целевой подход также дает возможность выполнять свои обязанности иммунным клеткам, нацеленным на пораженные раком клетки.

«В низких дозах доксорубицин фактически стимулировал иммунную систему, в отличие от типичных клинических доз, которые были иммуносупрессивными, убивая без разбора и здоровые иммунные клетки», — говорит первый автор работы доктор Джон М. Перри.

Вначале ученые обратили внимание на то, что протеинкиназа Akt может усиливать передачу сигналов Wnt посредством фосфорилирования бетакатенина. Это способствовало онкогенезу в кишечнике. Исследовав связанные пути Wnt/бетакатенин и PI3K/Akt в кроветворной системе на мышах с генетическими модификациями этих путей, ученые обнаружили, как они взаимодействуют. Оказалось, они стимулируют обновление стволовых клеток, что приводит к избыточной продукции кроветворных стволовых клеток. Постоянная активация путей вызывала у мышей развитие лейкемии как побочный эффект.

Wnt/ бетакатенин путь /© Sigmaaldrich

Подавление взаимодействия между теми же путями, дающими «зеленый свет» стволовым клеткам, на базе которых размножаются клональные клетки лейкемии, позволило бы справиться с болезнью. Однако многие лекарства, которые непосредственно нацелены на пути Wnt/бетакатенин или PI3K/Akt, в итоге терпят неудачу, потому что раковые клетки развивают устойчивость к ним, а химиотерапевтические препараты широкого действия могут иметь резкие побочные эффекты и системную токсичность.

Целью ученых был поиск такого препарата, который сможет блокировать взаимодействие между Wnt/бетакатенином и PI3K/Akt и при этом не быть чрезмерно токсичным. Для этого они рассмотрели библиотеку уже существующих препаратов, чтобы определить, как их можно направить на несколько измененную задачу.

Скрининг показал, что доксорубицин наилучшим образом подавляет взаимодействие между двумя путями. Его ингибирующие свойства при низких дозах имеют преимущество по сравнению с высокодозовым применением в качестве химиотерапевтического препарата, при котором он может вызвать серьезное повреждение сердца.

Тестирование провели на мышах, которым подсаживали образцы резистентных и нерезистентных клеток, взятые у больных лейкемией детей. «Мы обнаружили, что у мышей, которым трансплантируют образцы пациентов с резистентными к терапии стволовыми клетками лейкоза, быстро развивается лейкоз, но лечение доксорубицином в низких дозах улучшает выживаемость за счет сокращения стволовых клеток лейкемии, — говорит доктор Перри. — При этом мыши, получавшие трансплантаты образцов пациентов, которые не содержали резистентных к терапии стволовых клеток лейкемии, не реагировали на лечение низкими дозами доксорубицина. Эти результаты показали, что хеморезистентные стволовые клетки лейкемии у пациентов могут быть функционально снижены при лечении низкими дозами доксорубицина, по крайней мере, в тестах на модельных животных».

Даунорубицин (структурная формула)

В последующем клиническом тестировании на взрослых людях, устойчивых к лечению острого миелобластного лейкоза, половине больных помог низкодозовый даунорубицин (химиопрепарат того же класса, что и доксорубицин). У них был ответ на лечение и уменьшение количества стволовых клеток лейкемии, имеющих активированный Akt биомаркер бетакатенина.

Кроме прочего, ученым удалось узнать больше о механизме, который обеспечивает раковым клеткам возможность уклоняться от иммунного ответа. Они обнаружили, что стволовые клетки лейкемии экспрессируют множество белков, известных как иммунные контрольные точки, отключающие иммунный ответ, который в противном случае распознал и устранил бы стволовые клетки лейкемии. Кроме того, бетакатенин связывается с несколькими локусами гена иммунной контрольной точки. Обработка низкими дозами доксорубицина снижала экспрессию этих иммунных контрольных точек, включая PD-L1, TIM3 и CD24.

Дальнейшие исследования команды направлены на тестирование аналогичных стратегий для преодоления устойчивости к терапии таких видов рака, как рак молочной железы, толстой кишки и глиобластома.

Данные работы позволят создать более эффективную стратегию для преодоления резистентности к терапии рака и стимулирования иммунитета, которую можно использовать в сочетании с другими видами лечения рака, включая химио-, иммуно- и лучевую терапию для пациентов с лейкемией и другими видами рака. Низкие дозы, кроме прочего, позволяют избежать резких побочных эффектов высоких доз доксорубицина и родственных препаратов, потенциально предлагая пациентам лучшее качество жизни.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
30 ноября
7 минут
Василий Парфенов

История с загадочным артефактом в американском штате Юта становится все запутаннее. Мало того, что, вопреки всем предосторожностям властей, «монолит» нашли любопытные граждане, так его еще украли. А недавно стало известно об аналогичной находке в Европе — на территории археологического памятника в Пятра-Нямце, Румыния.

30 ноября
4 минуты
Василий Парфенов

Пилотируемый глубоководный аппарат «Фэньдоучжэ» опустился на глубину 10 909 метров в Марианскую впадину. Во время этого погружения впервые осуществлялась прямая трансляция фото и видео на поверхность.

29 ноября
53 минуты
Александр Березин

Ровно 208 лет назад русские войска разгромили армию Наполеона при Березине. Часто говорят, что отступление французской Великой армии из Москвы было чередой ее неудач и русских успехов. Однако реальность оказалась заметно сложнее: де-факто русские войска понесли большие неоправданные потери, а общим итогом кампании стало бегство Наполеона из России, но не его пленение, почти неизбежное в тех условиях. Наиболее вероятной причиной всех этих проблем было особое геополитическое видение ситуации одним человеком — Михаилом Кутузовым. Рассказываем, почему он не хотел побеждать Наполеона и сколько жизней за это заплатила наша страна.

30 ноября
7 минут
Василий Парфенов

История с загадочным артефактом в американском штате Юта становится все запутаннее. Мало того, что, вопреки всем предосторожностям властей, «монолит» нашли любопытные граждане, так его еще украли. А недавно стало известно об аналогичной находке в Европе — на территории археологического памятника в Пятра-Нямце, Румыния.

26 ноября
32 минуты
Илья Ведмеденко

Недавние события в Нагорном Карабахе показали, что победить в современной войне, не имея ударных беспилотников, сложно. Россия пока отстает от стран Запада, Китая, Израиля и даже Турции, но делает все возможное, чтобы сократить этот разрыв.

25 ноября
4 минуты
Сергей Васильев

Астроном-любитель нашел в каталогах звезду солнечного типа, от которой еще в 1970-е на Землю мог прийти знаменитый «внеземной» сигнал.

14 ноября
34 минуты
Василий Парфенов

На вопрос, кто проживает на дне океана, люди отвечают по-разному. Дети и некоторые взрослые скажут: Губка Боб Квадратные Штаны. Фанаты Лавкрафта благоговейно, но с огоньком в глазах пробормочут нечто вроде «Ктулху фхтагн». А подводники и океанологи задумчиво посмотрят на вопрошающего и, если повезет, расскажут много интересного. Про квакеров, «биоуток», «блуп» и еще Посейдон его знает какие аномальные явления подводного мира.

22 ноября
25 минут
Александр Березин

Планеты вокруг нашего Солнца расположены совсем не так, как в других системах. И это имеет крайне необычные практические последствия: расчеты показывают, что вокруг нашей звезды должны вращаться две потенциально обитаемые планеты, а не одна, как сейчас. Одна из них куда-то бесследно исчезла – и это еще в лучшем случае. Рассказываем, почему так получилось и кто конкретно в этом виноват.

24 ноября
8 минут
Мария Азарова

Попадание патогена в эпителий слизистой дыхательных путей и захват вирусом бокаловидных клеток приводит к нарушению слизистого барьера. Из-за уменьшения количества муцина снижается не только обонятельная чувствительность, но и возникают неприятные ощущения в носу и рту, в том числе сухость.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий
Подтвердить?
Лучшие материалы
Предстоящие мероприятия
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: