Вакцины от рака предназначены для повышения осведомленности иммунной системы об уникальных свойствах опухоли, что в свою очередь улучшит ее способности в распознании, атаке и уничтожении рака. На сегодняшний день, эффективные противораковые вакцины сосредоточены на «неоантигенах» - опухолеспецифических пептидах, появляющихся в результате приобретенных мутаций. Однако, далеко не каждая опухоль производит отчетливые антигены, которые способна распознать иммунная система. В результате, современные антираковые вакцины срабатывают не всегда.
Команда под руководством онколога Элизера Ван Аллена из Института рака «Дана-Фарбер» продемонстрировала присутствие абсолютно нового класса неоантигенов. Исследованием, опубликованном в журнале Nature Biotechnology, руководили студент-медицик Алисия Смарт и вычислительный биолог Клэр Марголис.
Эти потенциальные иммунные рычаги, названные «retained intron neoantigens» (удерживаемые интронные неоантигены – пер. автора), происходят из коротких сегментов некодирующих ДНК в генах – интронах, - которые сплайсируются, когда гены транслируются в белки. Однако, в случае рака интроны часто транслируются в конечный белковый продукт гена.
Команда разработала и применила алгоритм, способный определить эти интроны среди 48 больных меланомой, которых лечили методом противораковой иммунотерапии, известной, как терапия ингибиторами контрольных точек. Посредством включения этих интронов в анализ, команда удвоила количество неоантигенов, которые они могли определить. Они обнаружили, что эти новые пептиды связываются с молекулой, известной, как MHC класса I – первый шаг к распознанию иммунной системой.
Иллюстрация нео-эпитопных троп / Broad Institute of MIT and Harvard
Команда также изучила, насколько терапия ингибиторами контрольных точек была успешной в лечении опухолей с повышенным числом удерживаемых интронных неоантигенов. Они обнаружили, что большее количество этих неоантигенов никак не влияло на лучший исход лечения, что шло вразрез с работой Ван Аллена, в которой было выявлено позитивное соотношение между общим числом неоантигенов приобретенных мутаций и лучшей реакцией на иммунотерапию.
Исследователи также обнаружили, что опухоли, не реагировавшие на терапию ингибиторами контрольных точек также, как и опухоли с повышенными уровнями удерживаемых интронных неоантигенов показали повышающую регуляцию генов, регулирующих клеточный цикл. Препараты, нацеленные на эти самые гены, могут повышать эффективность терапии ингибиторами контрольных точек, что может указывать на связь между присутствием удерживаемых интронных неоантигенов и потенциально эффективными комбинированными терапиями.
Ученые отмечают, что эта связь требует дальнейшего изучения. В то же время, они также планируют сосредоточиться на определении дополнительных новых классов неоантигенов для разработки антираковых вакцин.
Наука
Владимир Гильен
