Новый антибиотик нашли у бактерий, обитающих внутри нематод, обитающих внутри насекомых

На фоне все более широкого распространения устойчивых к действию антибиотиков бактерий ученые развернули масштабные поиски новых эффективных соединений. Проблема особенно актуальна для грамотрицательных бактерий, клеточные стенки которых дополнительно защищены внешней мембраной. Новый класс антибиотиков, способных селективно действовать на эти микробы, в последний раз обнаруживали еще в 1960-х. Поэтому для скрининга соединений, потенциально способных «взламывать» грамотрицательные клетки, в ход идут даже приложения для смартфонов.

Еще чаще биологи обращаются к природе и пытаются найти новые вещества у почвенных грибков, кишечных бактерий — повсюду, где могут обитать живые изобретатели будущих лекарств. Впрочем, вряд ли кто-нибудь мог подумать, что ценная находка будет сделана благодаря микрофлоре паразитических нематод Heterorhabditidae, поражающих личинки насекомых. Тем не менее большая группа ученых во главе с Кимом Льюисом (Kim Lewis) из американского Северо-Западного университета обратилась именно к этим бактериям.

Photorhabdus — симбионты энтомопатогенных круглых червей и обитают в их кишечнике. Проникнув в тело насекомого, паразит выпускает эти бактерии в полость тела жертвы, и те, словно армада опасных беспилотников, быстро убивают личинку и разрушают белки ее тела. При этом им приходится сталкиваться с противодействием других бактерий, составляющих микрофлору насекомых. Поэтому, помимо токсинов и ферментов против самой личинки, Photorhabdus вполне могли научиться выработке подавляющих конкурентов антибиотиков.

Эту идею и решили проверить исследователи, статья которых опубликована в журнале Nature. К их большому разочарованию, стандартные тесты с выращиванием бактерии по соседству с типичным потенциальным патогеном — грамотрицательной кишечной палочкой — никакого результата не дали. Однако концентрированный экстракт кишечной микрофлоры нематод оказался способен остановить рост бактерий. Дальнейшие поиски указали и на причину: прежде неизвестный антибиотик, получивший название даробактин (darobactin).

Вещество показало высокую эффективность при подавлении роста грамотрицательных бактерий. Авторы продемонстрировали, что даробактин представляет собой короткий пептид, состоящий из семи аминокислот, и синтезируется на рибосомах, подобно обычным клеточным белкам. Вместе с тем такая молекула достаточно велика и вряд ли способна проникать сквозь внешние мембраны грамотрицательных клеток. Чтобы разобраться в механизме его действия, ученые вывели устойчивые к даробактину бактерии кишечной палочки.

Обнаружилось, что «неуязвимость» им дает мутация в гене белка BamA, который регулирует формирование внешней мембраны и правильное встраивание в нее различных белков. Именно тут, снаружи, BamA атакует даробактин: намертво связываясь с ним, он выводит из строя белок-«строитель» и тем самым блокирует формирование и обновление внешней мембраны.