Хотите получать важные новости науки?
Подписаться
  • Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
25.11.2021
ФизТех
1
3 555

Сделан важный шаг к лечению болезни Альцгеймера

5.1

Ученые Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в сотрудничестве с коллегами из Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН и Исследовательским центром города Юлиха провели экспериментальное исследование перспективного лекарственного средства от нейродегенерации.

Сделан важный шаг к лечению болезни Альцгеймера / ©Getty images / Автор: Анастасия Кожевникова

Результаты исследований, поддержанных РНФ, опубликованы в Journal of Medicinal Chemistry и их можно назвать существенным шагом к решению застарелой проблемы всего человечества — лечению болезни Альцгеймера. Процесс старения включает в себя различные возрастные нейродегенеративные заболевания, нарушающие сложную сеть метаболических и сигнальных путей.

Болезнь Альцгеймера — самый распространенный в мире вид нейродегенеративного заболевания, которым ежегодно заболевает несколько миллионов человек, причем с возрастом вероятность развития этого вида деменции возрастает многократно. Сегодня уже более 50 миллионов человек во всем мире страдают от нейродегенерации, вызванной болезнью Альцгеймера, и ожидается, что из-за увеличения продолжительности жизни к 2050 году это число увеличится втрое.

Прошло уже 110 лет с тех пор, как болезнь была впервые описана Алоисом Альцгеймером как форма прогрессирующего нейродегенеративного и поведенческого расстройства. Несмотря на прогресс в науке и медицине, на обширные исследования и огромное количество информации, полученной по различным аспектам болезни, ее причины и молекулярные механизмы остаются в значительной степени неизвестными и по-прежнему не существует эффективного метода лечения и профилактики. Сейчас мы знаем, что клинические проявления болезни Альцгеймера объясняются избирательной дегенерацией нейронов в участках коры головного мозга, ответственных за когнитивное восприятие и память.

Рисунок 1. Схематическое изображение образования амилоидогенных пептидов Aβ (зеленым) построено с использованием экспериментально полученных структурных данных (номера структур по базе данных PDB указаны на схеме). Справа налево показан путь протеолитической деградации мембранного белка предшественника амилоида (amyloid precursor protein, АРР) с последующим образованием пептидов Aβ. Справа указаны наиболее распространенные семейные мутации, ассоциированные с ранним развитием болезни Альцгеймера (кроме A2T) / ©Рисунок авторов статьи

Известно, что в патогенезе болезни Альцгеймера задействованы различные пептиды и белки, в том числе амилоидогенные: прежде всего, бета-амилоидный пептид (Aβ), а также взаимодействующие с ним Тау-белок и прионный белок PrP. Вне нервных клеток, в местах контакта нейронов, накапливается пептид Aβ, который собирается в протяженные упорядоченные структуры — фибриллы, формирующие так называемые амилоидные бляшки.

В настоящий момент предложенные методы лечения основаны на разрушении внеклеточных отложений Aβ. Но это может привести к образованию гораздо более опасных малых сгруппированных вместе молекул пептида β-амилоида (олигомеров Aß), способных воздействовать на функцию белков, мембранных рецепторов и каналов, а также на нормальную работу внутриклеточных органелл, приводя к угнетению нейронов и клеточной смерти.

Биологическая роль пептида β-амилоида (Aβ) в норме (не при болезни) в значительной степени неизвестна. Тем не менее очень близкие формы пептида β-амилоида, отличающиеся на один или несколько аминокислотных остатков (изоформы Aβ) различной длины встречаются у людей независимо от возраста и наличия проявлений болезни. Пептиды Aβ могут играть роль в сигнальных путях в головном мозге и, вероятно, имеют нейропротекторные свойства при низких концентрациях.

Все изоформы пептидов Aβ склонны к олигомеризации, и именно олигомеры играют решающую роль в патогенезе болезни Альцгеймера, оказывая токсическое действие на нейроны и их органеллы. Поэтому профессором Дитером Вильбольдом был разработан так называемый D-энантиомерный пептид D3 и его производные для разборки и разрушения цитотоксических малых олигомеров Aβ. На данный момент одно из D3-подобных соединений находится в фазе II клинических испытаний.

В результате плодотворного многолетнего сотрудничества между МФТИ и Исследовательским центром г. Юлиха (Forschungszentrum Jülich, FZJ) исследователи выяснили как происходит взаимодействие пептидов на молекулярном уровне. Оказалось, что пептид D3, стабилизирующий мономер Aβ, динамически взаимодействует с прилегающей к мембране областью мембранного белка предшественника Aβ — CTFβ.

Рисунок 2. С использованием экспериментально полученных структурных данных представлено схематическое изображение действия пептида D3 (показан фиолетовым цветом) на CTFβ1-55 (мембрано-ассоциированный пептид в нижней части рисунка) с последующим образованием комплексов D3:Aβ1-42 (в левой верхней части рисунка, модели структур любезно предоставлены Dr. Jennifer Loschwitz) и ингибированием образования токсичных олигомеров Aβ (в правой верхней части рисунка) / ©Рисунок авторов статьи

Эдуард Бочаров, ведущий исследователь, рассказал: «Мы использовали структурные данные высокого разрешения, экспериментально полученные с помощью ЯМР, как граничные условия для молекулярного моделирования. Исследование показало, что D3 нацелен на амилоидогенную область Aβ. Мы предполагаем, что тем самым он подавляет ранние стадии приобретения пептидом Aβ β-конформаций, характерных для малых токсичных олигомеров».

Современные методы позволяют изучать неупорядоченные белки (intrinsically disordered protein, IDP), но при этом некоторые эксперименты были проведены на грани чувствительности приборов. Например, сбор сигнала в экспериментах ЯМР (метод ядерного магнитного резонанса) занимал до трех дней. Эксперименты по определению константы диссоциации IDP-IDP комплекса заняли несколько месяцев, и были использованы все доступные команде методы.

Иван Охрименко, заместитель заведующего лабораторией старения и возрастных нейродегенеративных заболеваний МФТИ, добавил: «Важно, что D3 и Aβ являются неупорядоченными белками. При взаимодействии D3 и Aβ образуется подвижный, но устойчивый IDP-IDP комплекс, в котором конформации обоих полипептидов постоянно изменяются с изменением паттерна их межмолекулярных контактов».

В результате проведенных исследований впервые была экспериментально получена атомарная структура D-пептида, представителя нового перспективного класса лекарственных средств, в комплексе с прекурсором Aβ. Детальное понимание структурной динамики неупорядоченных белков позволяет разработать лекарственные средства для лечения и профилактики болезни Альцгеймера. 

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
29 июня
Людмила Соколова

Чтобы понять, как часто за пределами Солнечной системы встречаются миры, похожие на Землю, ученые из Калифорнийского университета (США) провели статистический анализ 517 экзопланет. Результаты показали, что всего три мира, включая наш, соответствуют критериям потенциальной обитаемости. Наиболее перспективными из них оказались Kepler-22b и Kepler-538b.

29 июня
Игорь Байдов

Команда исследователей из Италии и США предложила два способа, с помощью которых гипотетический зонд сможет быстро добраться до одного из самых отдаленных и малоизученных объектов Солнечной системы. Речь о Седне — транснептуновом теле, которое находится за орбитой Плутона. По мнению инженеров, эти передовые технологии смогут доставить аппарат к Седне за семь и 10 лет.

Позавчера, 10:56
ПНИПУ

С наступлением летней жары так и тянет окунуться в прохладную воду реки или озера. И такое решение может быть небезопасным! Эксперты Пермского Политеха рассказали, от чего водоемы становятся мутными и грязными, почему нельзя купаться рядом с утками и мостами, что находят в запрещенных для отдыха местах, какие инфекции можно подхватить и как не заболеть после купания.

25 июня
ФизТех

Группа российских ученых из Института прикладной математики имени М. В. Келдыша РАН и МФТИ провела детальное численное исследование источников шума, генерируемых крылом прототипа сверхзвукового бизнес-джета в режиме посадки. Эта работа, сочетающая передовые методы вычислительной гидродинамики и аэроакустики, впервые позволила с высокой точностью локализовать и охарактеризовать основные зоны шумообразования вблизи полноразмерной геометрии крыла модели прототипа сверхзвукового пассажирского самолета в посадочной конфигурации.

25 июня
Елена Авдеева

Состояние паралича, в которое впадают разные виды животных, хорошо известно и задокументировано. Обычно оно считается защитной реакцией в случае опасности, но никаких доказательств этому до сих пор нет. Особенно загадочным остается поведение обитателей океана, притворяющихся мертвыми. Ученые проверили существующие объяснения этого эффекта и сделали неожиданные выводы.

25 июня
Evgenia Vavilova

Квантовые спиновые жидкости (КСЖ) обещают ученым развитие в областях квантовых вычислений и передачи энергии без потерь. В них магнитные моменты частиц теоретически не должны упорядочиваться даже при охлаждении до абсолютного нуля температур.

17 июня
Адель Романова

Радиотелескопы уловили очень короткий сигнал, и по его характеристикам стало ясно, что он не может быть естественного происхождения. Астрономы пришли к выводу, что источник находился в околоземном пространстве — там, где уже более полувека летает «мертвый» аппарат NASA.

25 июня
ФизТех

Группа российских ученых из Института прикладной математики имени М. В. Келдыша РАН и МФТИ провела детальное численное исследование источников шума, генерируемых крылом прототипа сверхзвукового бизнес-джета в режиме посадки. Эта работа, сочетающая передовые методы вычислительной гидродинамики и аэроакустики, впервые позволила с высокой точностью локализовать и охарактеризовать основные зоны шумообразования вблизи полноразмерной геометрии крыла модели прототипа сверхзвукового пассажирского самолета в посадочной конфигурации.

5 июня
Александр Березин

Вид антилоп, с ледникового периода привыкший к массовым миграциям, пытается вернуться в свой исторический ареал, когда-то достигавший Днепра. Однако их нетипичные для травоядных привычки вызывают сильнейшее отторжение у сельских жителей, предлагающих массово уничтожать их с воздуха. С экологической точки зрения возвращение этих животных весьма желательно, но как примирить их с фермерами — неясно.

[miniorange_social_login]

Комментарии

1 Комментарий
-
0
+
Полагаю, что стоимость производства такого препарата будет настолько высока, что им сможет воспользоваться только несколько процентов из больных Альцгеймером даже в развитых странах...
Подтвердить?
Подтвердить?
Причина отклонения
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Закрыть
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно