• Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
25.11.2021
ФизТех
1
3 555

Сделан важный шаг к лечению болезни Альцгеймера

❋ 5.1

Ученые Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в сотрудничестве с коллегами из Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН и Исследовательским центром города Юлиха провели экспериментальное исследование перспективного лекарственного средства от нейродегенерации.

Сделан важный шаг к лечению болезни Альцгеймера / ©Getty images / Автор: Анастасия Кожевникова

Результаты исследований, поддержанных РНФ, опубликованы в Journal of Medicinal Chemistry и их можно назвать существенным шагом к решению застарелой проблемы всего человечества — лечению болезни Альцгеймера. Процесс старения включает в себя различные возрастные нейродегенеративные заболевания, нарушающие сложную сеть метаболических и сигнальных путей.

Болезнь Альцгеймера — самый распространенный в мире вид нейродегенеративного заболевания, которым ежегодно заболевает несколько миллионов человек, причем с возрастом вероятность развития этого вида деменции возрастает многократно. Сегодня уже более 50 миллионов человек во всем мире страдают от нейродегенерации, вызванной болезнью Альцгеймера, и ожидается, что из-за увеличения продолжительности жизни к 2050 году это число увеличится втрое.

Прошло уже 110 лет с тех пор, как болезнь была впервые описана Алоисом Альцгеймером как форма прогрессирующего нейродегенеративного и поведенческого расстройства. Несмотря на прогресс в науке и медицине, на обширные исследования и огромное количество информации, полученной по различным аспектам болезни, ее причины и молекулярные механизмы остаются в значительной степени неизвестными и по-прежнему не существует эффективного метода лечения и профилактики. Сейчас мы знаем, что клинические проявления болезни Альцгеймера объясняются избирательной дегенерацией нейронов в участках коры головного мозга, ответственных за когнитивное восприятие и память.

Рисунок 1. Схематическое изображение образования амилоидогенных пептидов Aβ (зеленым) построено с использованием экспериментально полученных структурных данных (номера структур по базе данных PDB указаны на схеме). Справа налево показан путь протеолитической деградации мембранного белка предшественника амилоида (amyloid precursor protein, АРР) с последующим образованием пептидов Aβ. Справа указаны наиболее распространенные семейные мутации, ассоциированные с ранним развитием болезни Альцгеймера (кроме A2T) / ©Рисунок авторов статьи

Известно, что в патогенезе болезни Альцгеймера задействованы различные пептиды и белки, в том числе амилоидогенные: прежде всего, бета-амилоидный пептид (Aβ), а также взаимодействующие с ним Тау-белок и прионный белок PrP. Вне нервных клеток, в местах контакта нейронов, накапливается пептид Aβ, который собирается в протяженные упорядоченные структуры — фибриллы, формирующие так называемые амилоидные бляшки.

В настоящий момент предложенные методы лечения основаны на разрушении внеклеточных отложений Aβ. Но это может привести к образованию гораздо более опасных малых сгруппированных вместе молекул пептида β-амилоида (олигомеров Aß), способных воздействовать на функцию белков, мембранных рецепторов и каналов, а также на нормальную работу внутриклеточных органелл, приводя к угнетению нейронов и клеточной смерти.

Биологическая роль пептида β-амилоида (Aβ) в норме (не при болезни) в значительной степени неизвестна. Тем не менее очень близкие формы пептида β-амилоида, отличающиеся на один или несколько аминокислотных остатков (изоформы Aβ) различной длины встречаются у людей независимо от возраста и наличия проявлений болезни. Пептиды Aβ могут играть роль в сигнальных путях в головном мозге и, вероятно, имеют нейропротекторные свойства при низких концентрациях.

Все изоформы пептидов Aβ склонны к олигомеризации, и именно олигомеры играют решающую роль в патогенезе болезни Альцгеймера, оказывая токсическое действие на нейроны и их органеллы. Поэтому профессором Дитером Вильбольдом был разработан так называемый D-энантиомерный пептид D3 и его производные для разборки и разрушения цитотоксических малых олигомеров Aβ. На данный момент одно из D3-подобных соединений находится в фазе II клинических испытаний.

В результате плодотворного многолетнего сотрудничества между МФТИ и Исследовательским центром г. Юлиха (Forschungszentrum Jülich, FZJ) исследователи выяснили как происходит взаимодействие пептидов на молекулярном уровне. Оказалось, что пептид D3, стабилизирующий мономер Aβ, динамически взаимодействует с прилегающей к мембране областью мембранного белка предшественника Aβ — CTFβ.

Рисунок 2. С использованием экспериментально полученных структурных данных представлено схематическое изображение действия пептида D3 (показан фиолетовым цветом) на CTFβ1-55 (мембрано-ассоциированный пептид в нижней части рисунка) с последующим образованием комплексов D3:Aβ1-42 (в левой верхней части рисунка, модели структур любезно предоставлены Dr. Jennifer Loschwitz) и ингибированием образования токсичных олигомеров Aβ (в правой верхней части рисунка) / ©Рисунок авторов статьи

Эдуард Бочаров, ведущий исследователь, рассказал: «Мы использовали структурные данные высокого разрешения, экспериментально полученные с помощью ЯМР, как граничные условия для молекулярного моделирования. Исследование показало, что D3 нацелен на амилоидогенную область Aβ. Мы предполагаем, что тем самым он подавляет ранние стадии приобретения пептидом Aβ β-конформаций, характерных для малых токсичных олигомеров».

Современные методы позволяют изучать неупорядоченные белки (intrinsically disordered protein, IDP), но при этом некоторые эксперименты были проведены на грани чувствительности приборов. Например, сбор сигнала в экспериментах ЯМР (метод ядерного магнитного резонанса) занимал до трех дней. Эксперименты по определению константы диссоциации IDP-IDP комплекса заняли несколько месяцев, и были использованы все доступные команде методы.

Иван Охрименко, заместитель заведующего лабораторией старения и возрастных нейродегенеративных заболеваний МФТИ, добавил: «Важно, что D3 и Aβ являются неупорядоченными белками. При взаимодействии D3 и Aβ образуется подвижный, но устойчивый IDP-IDP комплекс, в котором конформации обоих полипептидов постоянно изменяются с изменением паттерна их межмолекулярных контактов».

В результате проведенных исследований впервые была экспериментально получена атомарная структура D-пептида, представителя нового перспективного класса лекарственных средств, в комплексе с прекурсором Aβ. Детальное понимание структурной динамики неупорядоченных белков позволяет разработать лекарственные средства для лечения и профилактики болезни Альцгеймера. 

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Предстоящие мероприятия
Вчера, 10:59
Игорь Байдов

Приблизительно 4,5 тысячи лет назад в Египте жил пожилой человек, который, вероятно, трудился гончаром. Сегодня его ДНК расшифровали полностью: это первый для современной науки случай расшифровки полного генома человека из Древнего Египта. Анализ не только раскрыл детали былой жизни, но и намекнул на связи с Месопотамией.

2 июля, 19:44
Игорь Байдов

Гарум — знаменитый рыбный соус, который был неотъемлемой частью кухни Древнего Рима и других средиземноморских культур. Он стоял на столах и в хижинах бедняков, и в пиршественных залах патрициев. Философ Сенека с отвращением называл его «‎драгоценной сукровицей протухших рыб», но миллионы римлян обожали эту приправу. Что на самом деле входило в ее состав? Ответ на вопрос нашла международная команда ученых с помощью чанов, которые использовались для приготовления соуса.

2 июля, 09:51
КБГУ

Кавказ — один из мировых лидеров по числу долгожителей. Ученые КБГУ задались целью выяснить, что позволяет людям в Кабардино-Балкарии жить так долго и сохранять активность. Работа исследователей открывает новые перспективы в понимании процессов старения и разработке стратегий для продления жизни.

2 июля, 11:17
Юлия Тарасова

Результаты эксперимента в США в будущем могут позволить добиться разрешения на использование отработанной конопли в качестве кормовой добавки в животноводстве.

28 июня, 18:58
Игорь Байдов

За последние 30 лет размер трески, обитающей в Балтийском море, значительно уменьшился. Если раньше рыбаки вылавливали из воды особей размером с маленького ребенка, то теперь добытая рыба легко помещается в ладонях. Авторы нового исследования винят в этом человека, который заставил один из видов эволюционировать в «карликов».

27 июня, 09:47
Авдей Палиш

Снимки с фотоловушек давно стали культурным явлением. Особенно забавными выглядят медведи. Мы с удовольствием смотрим на зверей, попавших в объектив камер в национальных парках: тигр украл фотоловушку, муравьед проехал верхом на муравьеде и так далее. Но не все животные настолько обаятельные. Ученые из США решили развить эмпатию к гремучим змеям, которых многие боятся. Для этого специалисты запустили трансляцию из «мегалогова», где рептилии отдыхают и рожают потомство.

17 июня, 16:49
Адель Романова

Радиотелескопы уловили очень короткий сигнал, и по его характеристикам стало ясно, что он не может быть естественного происхождения. Астрономы пришли к выводу, что источник находился в околоземном пространстве — там, где уже более полувека летает «мертвый» аппарат NASA.

25 июня, 15:19
ФизТех

Группа российских ученых из Института прикладной математики имени М. В. Келдыша РАН и МФТИ провела детальное численное исследование источников шума, генерируемых крылом прототипа сверхзвукового бизнес-джета в режиме посадки. Эта работа, сочетающая передовые методы вычислительной гидродинамики и аэроакустики, впервые позволила с высокой точностью локализовать и охарактеризовать основные зоны шумообразования вблизи полноразмерной геометрии крыла модели прототипа сверхзвукового пассажирского самолета в посадочной конфигурации.

5 июня, 13:20
Александр Березин

Вид антилоп, с ледникового периода привыкший к массовым миграциям, пытается вернуться в свой исторический ареал, когда-то достигавший Днепра. Однако их нетипичные для травоядных привычки вызывают сильнейшее отторжение у сельских жителей, предлагающих массово уничтожать их с воздуха. С экологической точки зрения возвращение этих животных весьма желательно, но как примирить их с фермерами — неясно.

[miniorange_social_login]

Комментарии

1 Комментарий
-
0
+
Полагаю, что стоимость производства такого препарата будет настолько высока, что им сможет воспользоваться только несколько процентов из больных Альцгеймером даже в развитых странах...
Подтвердить?
Подтвердить?
Причина отклонения
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Закрыть
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно