Все дело в букве: как ее замена в геноме повышает устойчивость к аутоиммунным заболеваниям — Naked Science
14 минут
ФизТех

Все дело в букве: как ее замена в геноме повышает устойчивость к аутоиммунным заболеваниям

Ученые выявили в геноме букву, которая может участвовать в механизмах развития аутоиммунных заболеваний, в частности рассеянного склероза.

Все дело в букве: как ее замена в геноме повышает устойчивость к аутоиммунным заболеваниям
Все дело в букве: как ее замена в геноме повышает устойчивость к аутоиммунным заболеваниям

Исследовательская группа из Института молекулярной биологии им. В.  А. ЭнгельгардтаИнститута общей генетики им. Н.  И. Вавилова и МФТИ выявила в геноме букву, которая может участвовать в механизмах развития аутоиммунных заболеваний, в частности рассеянного склероза. В статье, опубликованной в PLоS ONE, ученые рассмотрели, как замена этой буквы может влиять на работу гена IL2RA, производящего важный для иммунной системы белок.

человеки.png
Когда две последовательности ДНК отличаются на одну букву, то есть на один нуклеотид (A, T, G или С), это называется однонуклеотидным полиморфизмом, или SNP (англ. Single nucleotide polymorphism). Конкретный вариант, имеющийся у конкретного человека, называется «аллель».Список подозреваемых 

Список SNP, которые с разной частотой встречаются у здоровых людей и у людей с аутоиммунными заболеваниями, можно получить из данных GWAS — полногеномного поиска ассоциаций, то есть поиска связей между разными вариантами генома и, например, болезнями. Лаборатории по всему миру определяют геномы огромного числа людей, сравнивают больных и здоровых и ищут характерные мутации. Благодаря таким исследованиям для некоторых болезней уже можно оценить риск того, что человек заболеет, просто прочитав его последовательность ДНК. Как правило, с одним признаком ассоциировано несколько SNP, то есть однобуквенных замен на разных участках генома. Однако список подозрительных аллелей ничего не говорит о механизмах заболевания. Чтобы открыть возможности точной диагностики и персонализированной медицины, требуется проводить детальное исследование каждого случая.

Замена не приходит одна: вместе с одной буквой наследуется другая. Например, в одном месте стоит буква А, а в другом — сцепленная с ней буква Т. Тогда, если вместо А стоит G, то вместо T тоже будет стоять другая буква. Однобуквенные замены наследуются группой, и у одного человека наблюдается сразу несколько характерных аллелей. Однако, чтобы докопаться до причин болезни, необходимо понять, кто из этой преступной группы является зачинщиком болезни, а кто — скорее, свидетелем.

Пострадавший ген 

Чтобы иммунная система верно стояла на страже организма, ее клетки должны передавать друг другу сигналы. Одна клетка выпускает сигнальную молекулу, а другая — принимает ее с помощью специального рецептора. Например, рецептор интерлейкина-2 (IL2R) активируется, когда к нему приходит молекула интерлейкина-2. Активация этого рецептора дает клеткам команду: атаковать или, наоборот, притормозить. Интересно, что реакция на этот сигнал у разных типов клеток разная. Поэтому здесь важен тонкий баланс: если рецепторов будет слишком много или слишком мало, это приведет к болезни.

«Было показано, что когда сигнал, передающийся интерлейкином-2, усиливается или прерывается, у мышей возникает аутоиммунная реакция. У людей с рядом аутоиммунных заболеваний тоже были обнаружены изменения в работе соответствующих рецепторов. Поэтому мы сосредоточились на гене IL2RA и на соседних SNP, ассоциированных с аутоиммунными болезнями», — рассказывает Марина Афанасьева, первый автор исследования, сотрудник Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта.

В некодирующей части гена ученые отобрали шесть замен в геноме, связанных с такими аутоиммунными заболеваниями, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит и т. д.Белок производится по «рецепту», записанному в РНК. В свою очередь, РНК «переписывается» с ДНК — это называется транскрипцией. Некоторые участки ДНК не входят в итоговый «рецепт», то есть белок они не кодируют. Однако эти участки могут усиливать или подавлять транскрипцию, так что замена одной буквы в них может повлиять на количество белка.

Молекулярный посредник

днк.png
РНК-полимераза синтезирует РНК на основе последовательности ДНК. Промотор — это участок ДНК, который служит для РНК-полимеразы стартовой площадкой для начала транскрипции. Для правильной инициации транскрипции должен собраться белковый комплекс.

Есть разные варианты того, каким образом одна буква может повлиять на судьбу гена. На некодирующем участке влияние может оказываться через белки, которые называются транскрипционными факторами. Такие белки связываются с определенными участками ДНК и с другими белками. В результате собирается большой белковый комплекс, который запускает транскрипцию. Некоторые факторы стимулируют транскрипцию, а некоторые — тормозят ее.

Получается, что для правильной работы гена важны не только те его участки, на которых закодирован белок, но и области, на которые садятся транскрипционные факторы. Если фактор транскрипции «не узнает» свою последовательность, он не свяжется с ней и в итоге получится не то количество белка, которое нужно. Однако не все замены одинаково сильно влияют на совместимость с транскрипционными факторами. Следовательно, круг подозреваемых сужается.

С помощью биоинформатического анализа исследователи предсказали, какие SNP находятся в местах связывания с транскрипционными факторами. Применив еще несколько критериев, они отобрали замену, обозначаемую как rs12722489. У большинства людей на определенном участке встречается буква G, но у некоторых эта буква заменена на A, и статистически замена реже встречается у людей с аутоиммунными заболеваниями. Анализ этого участка ДНК показал, что если замены нет, то последовательность обладает сродством к транскрипционным факторам ERα и ERβ (эстрогеновые альфа- и бета-рецепторы). Изменение количества белка под влиянием транскрипционных факторов и может быть причиной нарушений в иммунной системе.

Очная ставка

Как замена буквы может влиять на транскрипцию, ученые проверили при помощи тестовой конструкции. В ней закодировали белок люциферазу, который в присутствии люциферина светлячка вызывает биолюминесценцию — химическую реакцию, сопровождающуюся испусканием света. Это стандартный генноинженерный прием, позволяющий по светимости определять активность транскрипции. В кольцевую ДНК вставили копию участка, с которого происходит запуск транскрипции IL2RA. Сразу за ней вставили ген люциферазы светлячка, а еще дальше — копию участка с rs12722489. Эти кольца поместили внутрь живых клеток, чтобы запустить внутриклеточные реакции и по степени светимости определить активность гена, которая зависит от регуляции транскрипции. Одна часть конструкций содержала А-вариант, другая — G-вариант, последний продемонстрировал светимость в 1,5 раза больше. Это означает, что замена rs12722489 ослабляет транскрипцию IL2RA.

ген (2).png
Кольцевая ДНК. Промотор — это участок, на котором происходит запуск транскрипции (показан светло-зеленым). Далее идет ген люциферазы, красным обозначена область, содержащая замену

В этом же эксперименте авторы показали, что в отсутствие эстрогена светимость у A- и G-аллелей одинаковая. Для доказательства того, что ERα действительно связывается с G-вариантом и не связывается с А-вариантом, использовалось еще три экспериментальных метода. Таким образом, авторы исследования показали, что, по крайней мере, в клеточных культурах замена rs12722489 влияет на производство белка IL2RA. Если в найденной позиции стоит буква G, участок ДНК связывается с транскрипционным фактором ERα, который усиливает транскрипцию гена IL2RA. А в результате замены на букву A может получаться меньше белка, что, возможно, уменьшает склонность к аутоиммунным заболеваниям.

Конечно, по одной букве полный диагноз поставить невозможно, но чем больше мы узнаем о генетике болезней, тем точнее становятся прогнозы, а лечение и профилактика — своевременнее. Лишь небольшое число генов изучено сегодня столь подробно.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
ФизТех
202 статей
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Позавчера, 18:58
8 минут
Мария Азарова

На «Романцевских горах» в Тульской области нашелся еще один серебристый «монолит». Однако теперь мы знаем, кто его создал — и с какой целью.

Позавчера, 15:18
5 минут
Мария Кривоченко

Эксперты определили три отрезка жизни, в течение которых организм сильнее всего подвержен негативному воздействию алкоголя. Среди них — период развития плода, возраст от 15 до 19 лет, а также старость (от 65 лет).

Вчера, 13:43
24 минуты
Ольга Иванова

Почему провидцы не предсказали пандемию коронавируса? Ответ очевиден: по той же причине, по которой они не выигрывают в лотерею. Экстрасенсы попросту не знают будущего. Впрочем, этот факт неочевиден для большинства тех, кто верит в мистику. Разберемся, почему люди не обращают внимание на такие простые противоречия и безоговорочно доверяют экстрасенсам, когда их предсказания начинают совпадать с действительностью. Спойлер: дело не в недостатке образования.

2 декабря
2 минуты
Илья Ведмеденко

По мнению американского предпринимателя, первые люди смогут отправиться на Красную планету в течение шести лет. Запустить к Марсу космический корабль в беспилотном режиме Маск планирует не позднее 2022 года.

1 декабря
3 минуты
Ольга Иванова

Американские психологи выяснили, что люди, разговаривающие на испанском и английском языке, могут по-разному ощущать чувство боли.

1 декабря
19 минут
Редакция

Хотите самостоятельно делать игры, но у вас нет опыта и большой команды? Многим кажется, что это неподъемная задача. Но именно для таких случаев и существуют современные среды разработки компьютерных игр. Рассказываем, как это делается и как на этом заработать.

14 ноября
35 минут
Василий Парфенов

На вопрос, кто проживает на дне океана, люди отвечают по-разному. Дети и некоторые взрослые скажут: Губка Боб Квадратные Штаны. Фанаты Лавкрафта благоговейно, но с огоньком в глазах пробормочут нечто вроде «Ктулху фхтагн». А подводники и океанологи задумчиво посмотрят на вопрошающего и, если повезет, расскажут много интересного. Про квакеров, «биоуток», «блуп» и еще Посейдон его знает какие аномальные явления подводного мира.

22 ноября
26 минут
Александр Березин

Планеты вокруг нашего Солнца расположены совсем не так, как в других системах. И это имеет крайне необычные практические последствия: расчеты показывают, что вокруг нашей звезды должны вращаться две потенциально обитаемые планеты, а не одна, как сейчас. Одна из них куда-то бесследно исчезла – и это еще в лучшем случае. Рассказываем, почему так получилось и кто конкретно в этом виноват.

24 ноября
8 минут
Мария Азарова

Попадание патогена в эпителий слизистой дыхательных путей и захват вирусом бокаловидных клеток приводит к нарушению слизистого барьера. Из-за уменьшения количества муцина снижается не только обонятельная чувствительность, но и возникают неприятные ощущения в носу и рту, в том числе сухость.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий
Подтвердить?
Лучшие материалы
Предстоящие мероприятия
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: