Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Все дело в букве: как ее замена в геноме повышает устойчивость к аутоиммунным заболеваниям
Ученые выявили в геноме букву, которая может участвовать в механизмах развития аутоиммунных заболеваний, в частности рассеянного склероза.
Исследовательская группа из Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта, Института общей генетики им. Н. И. Вавилова и МФТИ выявила в геноме букву, которая может участвовать в механизмах развития аутоиммунных заболеваний, в частности рассеянного склероза. В статье, опубликованной в PLоS ONE, ученые рассмотрели, как замена этой буквы может влиять на работу гена IL2RA, производящего важный для иммунной системы белок.
Список SNP, которые с разной частотой встречаются у здоровых людей и у людей с аутоиммунными заболеваниями, можно получить из данных GWAS — полногеномного поиска ассоциаций, то есть поиска связей между разными вариантами генома и, например, болезнями. Лаборатории по всему миру определяют геномы огромного числа людей, сравнивают больных и здоровых и ищут характерные мутации. Благодаря таким исследованиям для некоторых болезней уже можно оценить риск того, что человек заболеет, просто прочитав его последовательность ДНК. Как правило, с одним признаком ассоциировано несколько SNP, то есть однобуквенных замен на разных участках генома. Однако список подозрительных аллелей ничего не говорит о механизмах заболевания. Чтобы открыть возможности точной диагностики и персонализированной медицины, требуется проводить детальное исследование каждого случая.
Замена не приходит одна: вместе с одной буквой наследуется другая. Например, в одном месте стоит буква А, а в другом — сцепленная с ней буква Т. Тогда, если вместо А стоит G, то вместо T тоже будет стоять другая буква. Однобуквенные замены наследуются группой, и у одного человека наблюдается сразу несколько характерных аллелей. Однако, чтобы докопаться до причин болезни, необходимо понять, кто из этой преступной группы является зачинщиком болезни, а кто — скорее, свидетелем.
Пострадавший ген
Чтобы иммунная система верно стояла на страже организма, ее клетки должны передавать друг другу сигналы. Одна клетка выпускает сигнальную молекулу, а другая — принимает ее с помощью специального рецептора. Например, рецептор интерлейкина-2 (IL2R) активируется, когда к нему приходит молекула интерлейкина-2. Активация этого рецептора дает клеткам команду: атаковать или, наоборот, притормозить. Интересно, что реакция на этот сигнал у разных типов клеток разная. Поэтому здесь важен тонкий баланс: если рецепторов будет слишком много или слишком мало, это приведет к болезни.
«Было показано, что когда сигнал, передающийся интерлейкином-2, усиливается или прерывается, у мышей возникает аутоиммунная реакция. У людей с рядом аутоиммунных заболеваний тоже были обнаружены изменения в работе соответствующих рецепторов. Поэтому мы сосредоточились на гене IL2RA и на соседних SNP, ассоциированных с аутоиммунными болезнями», — рассказывает Марина Афанасьева, первый автор исследования, сотрудник Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта.
В некодирующей части гена ученые отобрали шесть замен в геноме, связанных с такими аутоиммунными заболеваниями, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит и т. д.Белок производится по «рецепту», записанному в РНК. В свою очередь, РНК «переписывается» с ДНК — это называется транскрипцией. Некоторые участки ДНК не входят в итоговый «рецепт», то есть белок они не кодируют. Однако эти участки могут усиливать или подавлять транскрипцию, так что замена одной буквы в них может повлиять на количество белка.
Молекулярный посредник
Есть разные варианты того, каким образом одна буква может повлиять на судьбу гена. На некодирующем участке влияние может оказываться через белки, которые называются транскрипционными факторами. Такие белки связываются с определенными участками ДНК и с другими белками. В результате собирается большой белковый комплекс, который запускает транскрипцию. Некоторые факторы стимулируют транскрипцию, а некоторые — тормозят ее.
Получается, что для правильной работы гена важны не только те его участки, на которых закодирован белок, но и области, на которые садятся транскрипционные факторы. Если фактор транскрипции «не узнает» свою последовательность, он не свяжется с ней и в итоге получится не то количество белка, которое нужно. Однако не все замены одинаково сильно влияют на совместимость с транскрипционными факторами. Следовательно, круг подозреваемых сужается.
С помощью биоинформатического анализа исследователи предсказали, какие SNP находятся в местах связывания с транскрипционными факторами. Применив еще несколько критериев, они отобрали замену, обозначаемую как rs12722489. У большинства людей на определенном участке встречается буква G, но у некоторых эта буква заменена на A, и статистически замена реже встречается у людей с аутоиммунными заболеваниями. Анализ этого участка ДНК показал, что если замены нет, то последовательность обладает сродством к транскрипционным факторам ERα и ERβ (эстрогеновые альфа- и бета-рецепторы). Изменение количества белка под влиянием транскрипционных факторов и может быть причиной нарушений в иммунной системе.
Очная ставка
Как замена буквы может влиять на транскрипцию, ученые проверили при помощи тестовой конструкции. В ней закодировали белок люциферазу, который в присутствии люциферина светлячка вызывает биолюминесценцию — химическую реакцию, сопровождающуюся испусканием света. Это стандартный генноинженерный прием, позволяющий по светимости определять активность транскрипции. В кольцевую ДНК вставили копию участка, с которого происходит запуск транскрипции IL2RA. Сразу за ней вставили ген люциферазы светлячка, а еще дальше — копию участка с rs12722489. Эти кольца поместили внутрь живых клеток, чтобы запустить внутриклеточные реакции и по степени светимости определить активность гена, которая зависит от регуляции транскрипции. Одна часть конструкций содержала А-вариант, другая — G-вариант, последний продемонстрировал светимость в 1,5 раза больше. Это означает, что замена rs12722489 ослабляет транскрипцию IL2RA.
В этом же эксперименте авторы показали, что в отсутствие эстрогена светимость у A- и G-аллелей одинаковая. Для доказательства того, что ERα действительно связывается с G-вариантом и не связывается с А-вариантом, использовалось еще три экспериментальных метода. Таким образом, авторы исследования показали, что, по крайней мере, в клеточных культурах замена rs12722489 влияет на производство белка IL2RA. Если в найденной позиции стоит буква G, участок ДНК связывается с транскрипционным фактором ERα, который усиливает транскрипцию гена IL2RA. А в результате замены на букву A может получаться меньше белка, что, возможно, уменьшает склонность к аутоиммунным заболеваниям.
Конечно, по одной букве полный диагноз поставить невозможно, но чем больше мы узнаем о генетике болезней, тем точнее становятся прогнозы, а лечение и профилактика — своевременнее. Лишь небольшое число генов изучено сегодня столь подробно.
Во время недавних наблюдений карликовой планеты Квавар что-то неожиданно почти полностью закрыло ее собой. Астрономы уверены, что это не ее спутник Вейвот и не одно из двух известных колец этого маленького мира на краю Солнечной системы.
Периодически нейросети в своих ответах галлюцинируют, предлагая пользующимися их услугами людям выпить яд под видом лекарства и так далее. Новая научная работа показала, что эта проблема связана с самой природой нейросети. Хотя ее вероятность можно понизить, устранить полностью невозможно.
На юго-востоке Чехии археологи обнаружили не просто отдельные артефакты, а целый набор инструментов, который 30 тысяч лет назад носил с собой охотник-собиратель. Открытие дает представление о повседневной жизни этих людей, населявших территорию современной Центральной Европы.
Исследования самодержавия могут пролить свет на феномен, исконно свойственный российской государственности, а значит, переосмыслить исторический путь России и выработку новых направлений развития, к такому выводу пришел ученый ТюмГУ.
Во время недавних наблюдений карликовой планеты Квавар что-то неожиданно почти полностью закрыло ее собой. Астрономы уверены, что это не ее спутник Вейвот и не одно из двух известных колец этого маленького мира на краю Солнечной системы.
Самая большая планета в Солнечной системе, всегда поражавшая воображение своими колоссальными размерами, немного сдала позиции. Новые высокоточные измерения орбитального зонда NASA показали, что Юпитер не такой большой и круглый, как считали астрономы последние 40 лет.
Исследования самодержавия могут пролить свет на феномен, исконно свойственный российской государственности, а значит, переосмыслить исторический путь России и выработку новых направлений развития, к такому выводу пришел ученый ТюмГУ.
Третий известный межзвездный объект 3I/ATLAS летит примерно вдвое быстрее обоих своих предшественников. По расчетам, его вряд ли могло выбросить из родной планетной системы с подобной скоростью, и так разогнаться по пути он тоже не мог.
Все больше покупателей начинают отказываться от привычки делать покупки на маркетплейсах, а число новых продавцов на площадках практически не увеличилось. Аналитика показывает, что за первый квартал 2025 года — прирост селлеров составил всего 0,45% по сравнению с аналогичным периодом прошлого года. В то же время, маркетплейсы активно расширяют сеть пунктов выдачи, особенно в регионах, где физическое присутствие всех брендов невозможно. Ученые Пермского Политеха рассказали, почему люди стали реже совершать покупки на маркетплейсах.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
ПонятноИз-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
ПонятноНаши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
ПонятноМы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно
Комментарии