• Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
11.05.2017, 18:57
ФизТех
773

Все дело в букве: как ее замена в геноме повышает устойчивость к аутоиммунным заболеваниям

Ученые выявили в геноме букву, которая может участвовать в механизмах развития аутоиммунных заболеваний, в частности рассеянного склероза.

Все дело в букве: как ее замена в геноме повышает устойчивость к аутоиммунным заболеваниям
Все дело в букве: как ее замена в геноме повышает устойчивость к аутоиммунным заболеваниям / Автор: Артем Фомин

Исследовательская группа из Института молекулярной биологии им. В.  А. ЭнгельгардтаИнститута общей генетики им. Н.  И. Вавилова и МФТИ выявила в геноме букву, которая может участвовать в механизмах развития аутоиммунных заболеваний, в частности рассеянного склероза. В статье, опубликованной в PLоS ONE, ученые рассмотрели, как замена этой буквы может влиять на работу гена IL2RA, производящего важный для иммунной системы белок.

человеки.png
Когда две последовательности ДНК отличаются на одну букву, то есть на один нуклеотид (A, T, G или С), это называется однонуклеотидным полиморфизмом, или SNP (англ. Single nucleotide polymorphism). Конкретный вариант, имеющийся у конкретного человека, называется «аллель».Список подозреваемых 

Список SNP, которые с разной частотой встречаются у здоровых людей и у людей с аутоиммунными заболеваниями, можно получить из данных GWAS — полногеномного поиска ассоциаций, то есть поиска связей между разными вариантами генома и, например, болезнями. Лаборатории по всему миру определяют геномы огромного числа людей, сравнивают больных и здоровых и ищут характерные мутации. Благодаря таким исследованиям для некоторых болезней уже можно оценить риск того, что человек заболеет, просто прочитав его последовательность ДНК. Как правило, с одним признаком ассоциировано несколько SNP, то есть однобуквенных замен на разных участках генома. Однако список подозрительных аллелей ничего не говорит о механизмах заболевания. Чтобы открыть возможности точной диагностики и персонализированной медицины, требуется проводить детальное исследование каждого случая.

Замена не приходит одна: вместе с одной буквой наследуется другая. Например, в одном месте стоит буква А, а в другом — сцепленная с ней буква Т. Тогда, если вместо А стоит G, то вместо T тоже будет стоять другая буква. Однобуквенные замены наследуются группой, и у одного человека наблюдается сразу несколько характерных аллелей. Однако, чтобы докопаться до причин болезни, необходимо понять, кто из этой преступной группы является зачинщиком болезни, а кто — скорее, свидетелем.

Пострадавший ген 

Чтобы иммунная система верно стояла на страже организма, ее клетки должны передавать друг другу сигналы. Одна клетка выпускает сигнальную молекулу, а другая — принимает ее с помощью специального рецептора. Например, рецептор интерлейкина-2 (IL2R) активируется, когда к нему приходит молекула интерлейкина-2. Активация этого рецептора дает клеткам команду: атаковать или, наоборот, притормозить. Интересно, что реакция на этот сигнал у разных типов клеток разная. Поэтому здесь важен тонкий баланс: если рецепторов будет слишком много или слишком мало, это приведет к болезни.

«Было показано, что когда сигнал, передающийся интерлейкином-2, усиливается или прерывается, у мышей возникает аутоиммунная реакция. У людей с рядом аутоиммунных заболеваний тоже были обнаружены изменения в работе соответствующих рецепторов. Поэтому мы сосредоточились на гене IL2RA и на соседних SNP, ассоциированных с аутоиммунными болезнями», — рассказывает Марина Афанасьева, первый автор исследования, сотрудник Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта.

В некодирующей части гена ученые отобрали шесть замен в геноме, связанных с такими аутоиммунными заболеваниями, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит и т. д.Белок производится по «рецепту», записанному в РНК. В свою очередь, РНК «переписывается» с ДНК — это называется транскрипцией. Некоторые участки ДНК не входят в итоговый «рецепт», то есть белок они не кодируют. Однако эти участки могут усиливать или подавлять транскрипцию, так что замена одной буквы в них может повлиять на количество белка.

Молекулярный посредник

днк.png
РНК-полимераза синтезирует РНК на основе последовательности ДНК. Промотор — это участок ДНК, который служит для РНК-полимеразы стартовой площадкой для начала транскрипции. Для правильной инициации транскрипции должен собраться белковый комплекс.

Есть разные варианты того, каким образом одна буква может повлиять на судьбу гена. На некодирующем участке влияние может оказываться через белки, которые называются транскрипционными факторами. Такие белки связываются с определенными участками ДНК и с другими белками. В результате собирается большой белковый комплекс, который запускает транскрипцию. Некоторые факторы стимулируют транскрипцию, а некоторые — тормозят ее.

Получается, что для правильной работы гена важны не только те его участки, на которых закодирован белок, но и области, на которые садятся транскрипционные факторы. Если фактор транскрипции «не узнает» свою последовательность, он не свяжется с ней и в итоге получится не то количество белка, которое нужно. Однако не все замены одинаково сильно влияют на совместимость с транскрипционными факторами. Следовательно, круг подозреваемых сужается.

С помощью биоинформатического анализа исследователи предсказали, какие SNP находятся в местах связывания с транскрипционными факторами. Применив еще несколько критериев, они отобрали замену, обозначаемую как rs12722489. У большинства людей на определенном участке встречается буква G, но у некоторых эта буква заменена на A, и статистически замена реже встречается у людей с аутоиммунными заболеваниями. Анализ этого участка ДНК показал, что если замены нет, то последовательность обладает сродством к транскрипционным факторам ERα и ERβ (эстрогеновые альфа- и бета-рецепторы). Изменение количества белка под влиянием транскрипционных факторов и может быть причиной нарушений в иммунной системе.

Очная ставка

Как замена буквы может влиять на транскрипцию, ученые проверили при помощи тестовой конструкции. В ней закодировали белок люциферазу, который в присутствии люциферина светлячка вызывает биолюминесценцию — химическую реакцию, сопровождающуюся испусканием света. Это стандартный генноинженерный прием, позволяющий по светимости определять активность транскрипции. В кольцевую ДНК вставили копию участка, с которого происходит запуск транскрипции IL2RA. Сразу за ней вставили ген люциферазы светлячка, а еще дальше — копию участка с rs12722489. Эти кольца поместили внутрь живых клеток, чтобы запустить внутриклеточные реакции и по степени светимости определить активность гена, которая зависит от регуляции транскрипции. Одна часть конструкций содержала А-вариант, другая — G-вариант, последний продемонстрировал светимость в 1,5 раза больше. Это означает, что замена rs12722489 ослабляет транскрипцию IL2RA.

ген (2).png
Кольцевая ДНК. Промотор — это участок, на котором происходит запуск транскрипции (показан светло-зеленым). Далее идет ген люциферазы, красным обозначена область, содержащая замену

В этом же эксперименте авторы показали, что в отсутствие эстрогена светимость у A- и G-аллелей одинаковая. Для доказательства того, что ERα действительно связывается с G-вариантом и не связывается с А-вариантом, использовалось еще три экспериментальных метода. Таким образом, авторы исследования показали, что, по крайней мере, в клеточных культурах замена rs12722489 влияет на производство белка IL2RA. Если в найденной позиции стоит буква G, участок ДНК связывается с транскрипционным фактором ERα, который усиливает транскрипцию гена IL2RA. А в результате замены на букву A может получаться меньше белка, что, возможно, уменьшает склонность к аутоиммунным заболеваниям.

Конечно, по одной букве полный диагноз поставить невозможно, но чем больше мы узнаем о генетике болезней, тем точнее становятся прогнозы, а лечение и профилактика — своевременнее. Лишь небольшое число генов изучено сегодня столь подробно.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Предстоящие мероприятия
25 августа, 22:21
Мария Азарова

Основатель компании SpaceX Илон Маск подтвердил, что Starship готов к десятому испытательному запуску. Он должен состояться 26 августа, в 02:30 по московскому времени.

25 августа, 15:11
Денис Яковлев

Врачи очень часто говорят о том, что необходимо как можно скорее похудеть, отказаться от алкоголя или изменить рацион, чтобы снизить уровень холестерина. Но рекомендации, которые действительно помогают сохранить здоровье, могут навредить уже больному человеку, показывают некоторые исследования.

25 августа, 13:36
Юлия Трепалина

Группа ученых из Индии с помощью дронов впервые задокументировала полный цикл брачного поведения горбатых дельфинов вида Sousa plumbea. Исследователи полагают, что наблюдения помогут в сохранении этих животных, обитающих в прибрежных водах Индийского океана и страдающих от деятельности человека.

22 августа, 10:48
ПНИПУ

К 2025 году около 30 стран приняли программы по развитию водородной энергетики, а совокупный объем инвестиций в эту область превысил 150 миллиардов долларов. Эксперты полагают, что замена дизельных авто на водородные снизит выбросы на 80-90%, а водородные самолеты способны уменьшить углеродный след на 50-75%. Но при использовании водорода в двигателях внутреннего или внешнего сгорания, происходит взаимодействие с металлом, что наиболее опасно при высоких температурах. Это может вызвать их разрушение, в результате чего возникает риск пожара или взрыва с тяжелыми последствиями для пассажиров. Ученые Пермского Политеха впервые выяснили, как водород влияет на металлы в условиях экстремальных температур (800 градусов и выше), в которых работают двигатели самолетов и машин. Это продвинет авиационную, машиностроительную и нефтегазовую отрасли в безопасном использовании водорода в качестве источника энергии.

22 августа, 14:45
Игорь Байдов

Ученые обнаружили косвенные доказательства существования мира размером с Землю за орбитой Нептуна. Эта гипотетическая планета отличается от предполагаемой Девятой планеты не только размером, но и гравитационным влиянием на другие объекты.

25 августа, 13:36
Юлия Трепалина

Группа ученых из Индии с помощью дронов впервые задокументировала полный цикл брачного поведения горбатых дельфинов вида Sousa plumbea. Исследователи полагают, что наблюдения помогут в сохранении этих животных, обитающих в прибрежных водах Индийского океана и страдающих от деятельности человека.

6 августа, 20:59
Татьяна Пичугина

Примерно 12 800 лет назад в Северном полушарии началось резкое изменение климата, которое сопровождалось вымиранием мегафауны и угасанием культуры Кловис. Такое могло произойти, например, из-за прорыва пресных вод в Атлантику или мощного вулканического извержения. Несколько лет назад ученые обнаружили места на суше с повышенным содержанием элементов платиновой группы, прослоями угля, микрочастицами расплава. По их мнению, это может быть признаком пребывания Земли в потоке обломков кометы или астероида. В новой работе впервые представлены доказательства кометного события в позднем дриасе из морских осадочных толщ.

30 июля, 08:08
Редакция Naked Science

Возраст находок — около 5500 лет, они лежат во множестве круглых ям, чьи стены укреплены кирпичом. Среди обнаруженных орудий из кремня есть и сотни неиспользованных, которые могут быть ритуальным подношением богам.

31 июля, 08:28
Полина Меньшова

Гостингом (от английского «призрак») называют ситуацию, когда человек прекращает общение или отношения, «пропадая с радаров» без объяснения причин. Исследователи из США сымитировали такое поведение, а затем проанализировали реакцию людей на него.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий
Подтвердить?
Подтвердить?
Причина отклонения
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Закрыть
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно