Этот пост добавлен читателем Naked Science в раздел «Сообщество». Узнайте как это сделать по ссылке.
Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Математическая таблетка: как при помощи математического моделирования ускоряется разработка новых лекарств
Как математики помогают разрабатывать лекарства? Зачем фармкомпаниям нужны программисты и что такое математическое моделирование в фармацевтике?
От атомной бомбы к лекарственным препаратам
Математическое моделирование принято считать молодой наукой, широкое распространение в фармацевтике оно получило сравнительно недавно — лишь в XXI веке. Но поиск научных решений в этой области начался более 50 лет назад. Первая статья на эту тему — «Компьютерная модель действия лекарств» — датирована 1969 годом. Ее автором был Льюис Шайнер, руководивший лабораторией в университете Сан-Франциско. Эта работа была посвящена моделированию варфарина, всем известного антикоагулянта.
Впрочем, отдельные попытки провести расчеты с помощью моделирования предпринимались и раньше. Первые успешные прикладные достижения были связаны с созданием атомной бомбы в конце 40-х годов. В то время вычислительный арсенал лабораторий ограничивался такой техникой, как арифмометры «Феликс» и клавишные машины «Мерседес». Новый импульс применению моделирования дало появление персональных компьютеров спустя 20 лет.
Следующая ступень развития моделирования в фарме — конец восьмидесятых. Тогда по инициативе FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, ветеринарии, а также косметическими, табачными и иными изделиями на территории США) был создан центр по экспертной оценке лекарств. К началу двухтысячных FDA всерьез беспокоил вопрос, почему разрабатывается так мало новых препаратов. Произошла фактическая «революция сверху»: для соответствия требованиям регулятора глобальные фармкомпании стали создавать свои департаменты математического моделирования. К 2010 году в компаниях из топ-10 численность таких департаментов доходила до 100 научных сотрудников.
В России в середине нулевых мы увидели, что существует огромный пласт задач, связанных с анализом фармакокинетики, фармакодинамики, подбором дозировок при разработке лекарств. Мы стали вливаться в это сообщество, а через несколько лет, к 2016–2017 гг., отечественные фармкомпании «Биокад» и «Герофарм» уже приступили к созданию собственных групп обработки данных. Сегодня методы математического моделирования лежат в основе 100% новых препаратов — как оригинальных, так и дженериков. Есть направления, которые вообще немыслимы без матмоделей:
- Анестезиология. Ввести точную и правильную дозу препарата при анестезии критически важно. Если его будет слишком мало, пациент проснется на хирургическом столе. Если слишком много, возникает риск, что он не проснется вообще.
- Иммунология. В этой области ряд ключевых открытий связаны именно с математическим моделированием. У многих лауреатов Нобелевской премии по медицине в команде были очень сильные теоретики.
- Онкология. Одно из наиболее ярких практических применений — обоснование дозировок для радиотерапии. Матмоделирование помогло ускоренному выводу на рынок таких лекарств-блокбастеров, как пембролизумаб и осимертиниб.
Математическая модель таблетки
Как проходит процесс создания новых лекарственных препаратов? Сначала ищут мишень — биомолекулу, потенциально связанную с тем или иным эффектом улучшения симптомов, снижения остроты того или иного заболевания. Следующий этап — поиск вещества, способного связываться с мишенью. Как ни странно, эти этапы занимают сравнительно немного времени: не более полугода из общего — в среднем 12-летнего — цикла разработки лекарства от идеи до вывода на рынок. Оставшееся время уходит на то, чтобы найти эффект действия препарата и доказать его. Именно для этого используются различные методы математического моделирования. Самый простой вопрос. Вы приняли таблетку — и вам стало легче, как математически доказать, что именно от таблетки, а не потому что «само прошло»? Для этого есть определенный математический аппарат: фармакометрическое моделирование. Он позволяет точно вычислить удельный вес каждого фактора в суммарном эффекте от приема лекарства.
С результатом работы фармакометриков сталкивался каждый, кто хоть раз читал инструкцию по применению лекарства. В ней вы всегда найдете разделы: фармакокинетика, фармакодинамика, дозировка (дозировку, как правило, читают все, даже люди, совсем далекие от фармакологии). А дальше идут уточнения: пациенты с почечной недостаточностью должны использовать одну дозировку, дети — другую, пожилые — третью. Все эти цифры рассчитываются при помощи математических моделей: данные, которые разработчики препарата получают на всех фазах клинических исследований, собираются в специальное досье. При помощи математических моделей создается максимально информативная инструкция, где каждый пациент сможет найти для себя оптимальную дозировку.
Экономия средств и времени
Помимо чисто научной составляющей, математические модели открывают широкие возможности по сокращению времени вывода новых препаратов на рынок и снижению расходов на исследования. Именно математические расчеты, в частности, позволяют оптимизировать дизайн клинического исследования – и тогда для получения статистически доказанного эффекта может понадобиться меньше пациентов. Затраты на исследование пропорциональны количеству задействованных в нем пациентов. Следовательно, достижение абсолютно того же и с той же доказательной значимостью результата обойдется гораздо дешевле.
При помощи отдельных методов моделирования можно заменять излишние исследования. Чтобы зарегистрировать препарат, зачастую необходимо провести большое количество вспомогательных клинических испытаний, например у больных с почечной недостаточностью или принимающих дополнительные лекарства. Вспомогательные испытания могут растянуть клиническую программу на годы. Модель позволяет отказаться от таких долгих исследований, при этом не снижая доказательную ценность выводов и детализацию инструкции по применению.
Еще один важный момент: математическое моделирование позволяет на ранних этапах отказаться от бесперспективных проектов. Для фармы это очень большая проблема: вы можете долго тестировать препарат на животных, получать замечательные результаты, но препараты провалятся на стадии клинических исследований на пациентах, потому что у людей принципиально другая патология заболевания. Почему новые, оригинальные лекарства стоят так дорого? В стоимость одного препарата, который будет выведен на рынок, закладывается еще и цена негативных исследований для девяти других, до рынка не дошедших после провала в клинических исследованиях.
Отдел кадров
Это архисложный вопрос. Специалистов в нашей области никто не готовит, даже на Западе. Например, одна компания в Англии несколько лет искала в своей стране опытного фармакометрика (безуспешно). Во всем мире есть только две лаборатории с магистерскими программами, которые в какой-то степени можно адаптировать к фармакометрике: одна в университете Упсалы в Швеции, другая в университете Баффало, США. Мы решили обучать своих ребят самостоятельно и целенаправленно. Сначала старались найти людей среди молодых кандидатов наук в смежных дисциплинах. Затем поняли: чем раньше найдешь молодой талант, чем раньше погрузишь его в правильную научную среду, тем больше шанс вырастить отличного специалиста. Сейчас мы уже проводим учебу на уровне магистрантов и даже бакалавриата — читаем курсы в Сеченовском университете. В сентябре в Университете «Сириус» стартовала полноценная магистерская программа по математическому моделированию с нашим участием. Через два года первый наш магистрант получит диплом.
При этом я не возьмусь определять, какое образование для нас является профильным: математика или биология, фармацевтика или информатика. Нам важно уметь работать на стыке дисциплин. Это ключ к успеху в любой прикладной области. Даже если вы математический гений, вы все равно никуда не сдвинетесь без понимания биологии процесса и фундаментальных основ фармакологии. Тем не менее это не означает, что требуется два-три разных образования: оно может быть и одно. Но сам человек должен иметь открытый ум и воображение, не замыкаться в каких-то отдельных узких областях, шире смотреть на проблему и уметь вычленять самое важное.
Исследования ученых РГУ нефти и газа имени И. М. Губкина подтвердили, что технология производства авиационного топлива SAF из растительных лигноцеллюлозных отходов позволит снизить выбросы углекислого газа на 75% по сравнению с нефтяным керосином.
Результаты эксперимента в США в будущем могут позволить добиться разрешения на использование отработанной конопли в качестве кормовой добавки в животноводстве.
На стыке трех литосферных плит у Красного моря заметили необычный вулканический процесс: где-то магма поднимается равномерным потоком, где-то — по частям. По мнению геологов, такой «пульс» вызван тем, что в некоторых местах магма с большим трудом пытается пробиться на поверхность.
За последние 30 лет размер трески, обитающей в Балтийском море, значительно уменьшился. Если раньше рыбаки вылавливали из воды особей размером с маленького ребенка, то теперь добытая рыба легко помещается в ладонях. Авторы нового исследования винят в этом человека, который заставил один из видов эволюционировать в «карликов».
Снимки с фотоловушек давно стали культурным явлением. Особенно забавными выглядят медведи. Мы с удовольствием смотрим на зверей, попавших в объектив камер в национальных парках: тигр украл фотоловушку, муравьед проехал верхом на муравьеде и так далее. Но не все животные настолько обаятельные. Ученые из США решили развить эмпатию к гремучим змеям, которых многие боятся. Для этого специалисты запустили трансляцию из «мегалогова», где рептилии отдыхают и рожают потомство.
Чтобы понять, как часто за пределами Солнечной системы встречаются миры, похожие на Землю, ученые из Калифорнийского университета (США) провели статистический анализ 517 экзопланет. Результаты показали, что всего три мира, включая наш, соответствуют критериям потенциальной обитаемости. Наиболее перспективными из них оказались Kepler-22b и Kepler-538b.
Группа российских ученых из Института прикладной математики имени М. В. Келдыша РАН и МФТИ провела детальное численное исследование источников шума, генерируемых крылом прототипа сверхзвукового бизнес-джета в режиме посадки. Эта работа, сочетающая передовые методы вычислительной гидродинамики и аэроакустики, впервые позволила с высокой точностью локализовать и охарактеризовать основные зоны шумообразования вблизи полноразмерной геометрии крыла модели прототипа сверхзвукового пассажирского самолета в посадочной конфигурации.
Вид антилоп, с ледникового периода привыкший к массовым миграциям, пытается вернуться в свой исторический ареал, когда-то достигавший Днепра. Однако их нетипичные для травоядных привычки вызывают сильнейшее отторжение у сельских жителей, предлагающих массово уничтожать их с воздуха. С экологической точки зрения возвращение этих животных весьма желательно, но как примирить их с фермерами — неясно.
В ЮФУ придумали новый остроумный способ тестировать ИИ на способность работать в реальных ситуациях использования русского языка. Исследователи искусственного интеллекта из МИИ ИМ ЮФУ предлагают использовать интеллектуальные языковые игры, как пример — заставлять ИИ отвечать на вопросы из архива телевикторины «Что? Где? Когда?» и «Своей игры». Инициативу прокомментировал опытный игрок.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
ПонятноИз-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
ПонятноНаши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
ПонятноМы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно
Комментарии