Кальциевая гипотеза болезни Альцгеймера подтвердилась в экспериментах на мышах

Болезнь Альцгеймера — тяжелое нейродегенеративное заболевание которое, к сожалению, можно назвать «модным» — оно становится все более распространенным, а разговоры о нем идут не только на научных конференциях или площадках популяризации науки, они ведутся на кухнях.

Долгое время в поисках путей лечения болезни основное внимание ученых было приковано к амилоидным бляшкам и нейрофибриллярным клубкам, образующимся в мозге пациентов – их видят главными причинами недуга. На основе «амилоидной гипотезы» были разработаны антитела которые пассивно связывают амилоидные пептиды и убирают амилоидные бляшки из мозга. Эти антитела недавно получили одобрение для использования в клинике, однако эффективность этих антител очень мала и их применение сопряжено с опасными побочными эффектами.

Параллельно с «амилоидной», существует «кальциевая теория» болезни Альцгеймера. Согласно ей, фундаментальной причиной дисфункции нейронов является нарушение регуляции внутриклеточного кальция. В здоровых нейронах уровень кальция тщательно контролируется клеточными механизмами, а при болезни Альцгеймера регуляция нарушена, что приводит к чрезмерному притоку кальция в клетку.

Это, в свою очередь, запускает каскад патологических процессов: нервные клетки возбуждаются слишком часто и хаотично, кроме того, повреждаются и разрушаются синаптические связи между нейронами, что напрямую связано с потерей памяти, происходит активация вредных ферментов и запуск программы клеточной смерти. Однако «недопущение кальция» внутрь клеток путем блокирования кальциевых каналов, приводит к серьезным побочным эффектами – отрицательному влиянию на функции сердца и иммунной системы. По этой причине кальциевые блокаторы никогда ранее не применялись для лечения болезни Альцгеймера.

Новое исследование под руководством Ильи Безпрозванного, члена-корреспондента РАН, профессора, доктора биологических наук, заведующего лабораторией молекулярной нейробиологии Института физиологии имени И. П. Павлова РАН, открывающей перспективы новой стратегии борьбы с болезни Альцгеймера. предлагает инновационный подход решения проблемы: вместо блокировки кальциевых каналов, ученые предлагают усилить естественные механизмы «очистки» клетки от избытка кальция. Главный герой исследования – SERCA-насос – белковая молекула, которая работает как насос, выкачивающий ионы кальция из цитоплазмы нейрона. Таким образом, SERCA поддерживает низкий уровень кальция в цитоплазме клетке.

Авторы исследования сфокусировали свой поиск на веществах, которые являются положительными модуляторами SERCA-насоса. Это соединения, которые ускоряют работу насоса. После серии экспериментов на клеточных культурах был выбран самый перспективный кандидат — NDC-9009. Он продемонстрировал эффективное ускорение очистки цитоплазмы клеток нейронов от кальция и другие нейропротекторные эффекты в экспериментах на культурах нейронов в условиях амилоидной токсичности.

Чтобы увидеть, как работает мозг в реальном времени, ученые использовали передовую технологию — минископ. Это миниатюрный микроскоп, который позволяет записывать активность сотен отдельных нейронов в гиппокампе, в то время, как животное, на котором производится исследование, свободно передвигается. Методика была налажена младшим научным сотрудником лаборатории молекулярной нейробиологии Института Физиологии имени И. П. Павлова РАН Евгением Герасимовым.

Используя методику «минископа», ученые обнаружили нормализацию активности нейрональных сетей в мозгу трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера. Функциональные улучшения в работе мозга мышей также подтвердились поведенческими тестами – дозировка NDC-9009 существенно улучшило их способность к формированию и сохранению памяти. Было также зафиксировано уменьшение количества амилоидных бляшек после дозировки соединенеием NDC-9009 в нейроанатомических экспериментах.

На основании полученных результатом ученые сделали вывод о том, что применение положительных модуляторов SERCA-насоса может потенциально позволить перейти к клиническим испытаниям на основе «кальциевой гипотезы болезни Альцгеймера».

О перспективах исследования Илья Безпрозванный говорит так: «Следующим критическим шагом будет первая фаза клинических испытаний. Модуляторы активности насоса SERCA – новый класс соединений которые до сих пор в клинике не использовались, так как ранее соединений с такой активностью не было разработано. Поэтому сначала необходимо подтвердить что использование этих соединений в клинических испытаниях не приведет к токсичности или побочным последствиям. Это и будет основной целью первой фазы клинических испытаний. В экспериментах на животных моделях мы не наблюдали токсичных эффектов и поэтому надеемся что первая фаза также окажется удачной. После завершения первой фазы клинических испытаний можно будет планировать клинические испытания этих соединений на больных болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями. И конечно мы будем продолжать исследования механизма действия этих соединений на животных моделях нейродегенеративных заболеваний как мы это сделали в опубликованной статье».

Работа, подводящая итоги исследования, опубликована в престижном международном журнале The Journal of Neuroscience.

Институт физиологии Павлова

19 статей

Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН — один из институтов Отделения физиологических наук Российской академии наук. Институт ведет фундаментальные и прикладные исследования, направленные на раскрытие механизмов высшей нервной деятельности, функционирования сенсорных и висцеральных систем организма.

Показать больше

Закладка

Скопировать ссылку

Email

Печать

Twitter

VK

Telegram