Чем нас (не) удивила Нобелевская неделя?

Naked Science пару лет назад отмечал, что иной раз выбор Нобелевского комитета действительно вызывает вопросы — как это было в 2019 году, когда первооткрыватель экзопланет (планет в других системах) премию не получил, а ушла она совсем другим людям. Однако в 2021 году ситуация сложилась вовсе неоднозначная. Одни награды выглядят бесспорными, а вот другие… Но давайте обо всем по порядку.

Нобелевка по медицине: еще одна премия здорового человека

Казалось бы, что может быть проще ощущений? Холода ли, прикосновения ли. Поэтому новость о том, что Дэвиду Джулиусу и Ардему Патапутяну присудили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2021 года, на первый взгляд, странная. Но, на самом деле, мало что в нашем организме может быть сложнее ощущений и всего, что с ними связано. Открытия этих двух ученых показывали пути к новым способам обезболивания — и тому, как именно мы можем дышать и не перегреваться.

Если полистать вузовские учебники приличного биофака, то кажется, что человек устроен просто — что-то вроде радиоприемника или смартфона, только деталей сильно больше. Фотон попал в глаз, активировал вот такие-то светочувствительные молекулы (почти фотосинтез, да?). Вот ионы натрия (и не только) понеслись между клетками, перенося сигналы — а потом и донесли сигнал до мозга. Там другие ионы позволили нервным клеткам обработать полученный сигнал — и вуаля, мы уже имеем образ. Или ощущение тепла. Или даже касания руки.

Только это так не работает. Все, кто пробовал на этой основе понять, как мы что-то чувствуем, как это превращается в ощущения, сталкивались с тем, что в простой цепи «внешнее воздействие — приемник в глазах/коже/носу — передача сигнала по нервным волокнам — нейронная сеть в мозгу» чего-то будто не хватает.

Наш мозг вообще не обрабатывает никакие сигналы извне, не хранит их следы в памяти и так далее. Как именно все это происходит — часто только догадки, и многие ученые уверены, что наше поколение не доживет до разгадок. Аналогия с электромеханическими сенсорами и компьютерами ложна не только для людей, но и животных.

Но оставим в стороне мозг. Проблемы с такой простой «биофаковской» картиной мира начинаются «с самых низов», с базовых «пяти чувств». Науке известно одноклеточное с практически глазом, оснащенным линзой и всем, чем положено. Но что там передает сигнал и, собственно, куда? Где центр обработки зрительной информации, хоть какой-то аналог мозга? На вид нигде: одноклеточное как одноклеточное, нет никаких особых структур, которым можно было приписать функции мозга. Тем не менее оно как-то видит своих жертв этим глазом и даже охотится, задействуя его.

Если вы думаете, что с более сложными существами проще, потому что вот он мозг или хотя бы ганглий, то, увы, нет: чем сложнее, тем сложнее (тавтология намеренная), а не проще. Люди изучают восприятие сигналов улитками десятки лет и даже не надеются понять и воспроизвести то, что там происходит, раньше, чем через сотню лет (то есть нынешние исследователи до этого точно не доживут).

Быть может, раз все так сложно, нет и смысла вникать в то, как на деле работают чувства, как мы понимаем информацию? Увы: это очень насущная информация, крайне полезная с практической точки зрения.

Почему «чувство тепла» было так сложно открыть

Как бы ни было сложно разобраться со зрением, слухом и вкусом, там хотя бы ясно, где копать: вот они глаз, нос, чувствительный к запахам, и язык, различающий вкусы. Но где находится то, что чувствует изменения температуры, и как этот орган найти?

Надо сказать, Дэвид Джулиус открыл его случайно. Вообще-то он интересовался использованием капсаицина для обезболивания. Это действующее вещество жгучего перца в народной медицине применялось для местного обезболивания очень давно, но в «большую фармацевтику» попасть ему было сложно. Если неясен механизм действия, легко навредить, «переборщив» с безопасной дозой — и сложно полностью использовать потенциал лекарства, если избегать высоких доз слишком уже последовательно.

Очевидно, поиск механизмов восприятия этого вещества нужно вести в нервных клетках, но из опытов следовало, что не все они в одинаковой степени к нему чувствительны. Группа, в которой работал нынешний нобелевский лауреат, воздействовала на нервные клетки лабораторных крыс капсаицином, а затем искала в их молекулах РНК следы генов, кодирующих те белки, которые образовались после стимулирования капсаицином. Джулиус установил, что ключевыми были белок TRPV1 и кодирующий его ген с тем же названием.

TRPV1 — мембранный белок, непосредственно входящий в оболочку (мембрану) наших нервных клеток. Когда что-то активирует его, он может пропустить внутрь ионы натрия, а в ответ на это клетка дает ту или иную реакцию — например, передает дальше по цепочке ионы, сигнализируя в центральную нервную систему о жгущем ощущении.

Просто найти ген TRPV1 было недостаточно: нужно показать, что появление такого же белка в нечувствительных к «острому» клетках вызовет в них такую же реакцию, как у клеток чувствительных. Отталкиваясь от РНК чувствительных клеток, группа Джулиуса смогла включить ген TRPV1 в ДНК нервных клеток, где его не было — и который был нечувствителен к капсаицину. Это позволило уверенно доказать, что именно TRPV1 отвечает за его восприятие.

И лишь в процессе всей этой работы случайно выяснилось, что точно такой же мембранный белок пропускает ионы и в ответ на изменения температуры — давая организму знать, что ему жарко. Более того: выяснилось, что без этого белка нам вообще было бы трудно выжить. Опыты на животных показали, что при «выключенном» (генетически или химически) TRPV1 мыши начинают перегреваться: не чувствуют жары, а организм не включает компенсаторные механизмы.

Будущий нобелевский лауреат продолжал поиск сходных белков и кодирующих их генов — и нашел TRPV1, TRPM3 и TRPA1. Они отвечали не только на тепло, но и на ряд опасных химических соединений, давая организму понять, что следует их избегать. Затем Джулиус установил, что мембранный белок TRPM8 открывает ионный канал в ответ на холод.

Давление снаружи, давление изнутри: то, без чего мы не можем жить

Ардем Патапутян знал об открытиях Дэвида Джулиуса (они работали в одном и том же Калифорнийском университете) и решил продолжить поиск «в сторону». Он стал перебирать разные типы нервных клеток, надеясь найти те, которые открывали ионные каналы, если ткнуть в их оболочку чем-то, что может изогнуть мембрану, но не уничтожить при этом клетку.

Найти такую клетку — лишь начало пути. У нее было 72 гена — отличия от нервных клеток, которые не реагировали на механическое давление. Как понять, какой ген на самом деле отвечает за кодирование того неизвестного белка, который дает нам чувство давления? Патапутян принялся отключать каждый из этих генов, пока не нашел тот, с чьим отключением клетки больше не реагировали на давление.

И это был необычный ген — потому что он кодировал крайне экзотический белок. Обычно мембранные белки имели от шести до 12 сегментов, проходящих через клеточную мембрану. А у нового гена, PIEZO1, их было сразу 38, они образовывали чашеобразную впадину в клеточной стенке. Как только к клетке прикладывали давление, чашеообразная впадина распрямлялась, открывая канал, пропускающий ионы.

Интересно, что ни PIEZO1, ни близкого к нему PIEZO2 нет у мух и червей — только у позвоночных. Поэтому до сих пор не вполне ясно, как и насколько бедные мухи и черви чувствуют давление — и чувствуют ли его вообще.

Быстро стало ясно, что, как и с рецептором тепла, белок, отвечающий за восприятие давления, имеет широкий круг обязанностей. Лабораторные грызуны, чьи эмбрионы лишали гена, кодирующего белок PIEZO2, умирали вскоре после рождения. Их организм просто не мог почувствовать давление от стенок легких, поэтому не был способен отрегулировать самостоятельное дыхание нормальным образом.

Наконец, этот же белок отвечает за нашу способность «чувствовать» части собственного тела, не глядя на них. Если его работа нарушена, начинаются серьезные проблемы с поддержанием равновесия даже в состоянии покоя. Движения же часто приводят к падениям.

Тот же рецептор отвечает за наши ощущения от повышения давления в кровеносных сосудах, позывов в туалет (при давлении на стенки мочевого пузыря, например) и тому подобное.

Что это дает?

Значение всех открытий крайне велико — настолько, что мы до сих пор не использовали их сколько-нибудь полно. Дело в том, что пока медицина обезболивает нас грубыми методами: например, опиоидами, которые на некоторых людей действуют совсем не так, как на остальных. Да и не обезболивают они вовсе: ощущения удовольствия просто заглушают боль, но не отключают ее. Между тем в ряде случаев следует именно отключать ощущения, а не глушить.

Например, именно рецепторы, которые начал изучать Джулиус, вовлечены в стимулирование воспалительного процесса. Ощущая температуру в той или иной части тела, они запускают цепочку воспалительных реакций. Чтобы снять воспаление, опиоиды не помогут. Есть ряд противовоспалительных препаратов, но у них случаются неприятные побочные эффект. Так что неплохо бы научиться отключать именно белок TRPV1 и его «родственников» — TRPM3 и TRPA1.

Разумеется, это можно сделать при помощи капсаицина, которым пользовался Джулиус, — и в наши дни так и делают: например, с некоторыми больными артритом. Однако пока до полноценного, широкого и управляемого отключения таких рецепторов очень далеко. Нужны вещества с меньшим количеством побочных эффектов, чем капсаицин, какие-то его антагонисты типа AMG9810, но без неприятных сопутствующих явлений. Было бы неплохо найти и вещества, активирующие рецепторы холода без самого холода. Такие могут пригодиться при борьбе с вредным для здоровья воспалением или тем же артритом. Работы в этом направлении еще только начались и потребуют многих лет.

Другая сторона проблемы: поиск возможных заболеваний, в том числе редких и генетических, при которых нарушена работа белков TRPV1 (и ему подобных) и PIEZO1 (и ему подобных). Что, если неспособность отрегулировать давление своих сосудов и ряд других проблем вызываются сложностями с генами, кодирующими соответствующие белки?

Ответы на все эти вопросы, без которых полностью не пожать плоды открытий Джулиуса и Патапутяна, науке только предстоит узнать. Но большой размах научной (и практической) работы, порожденной их находками, уже очевиден. Они вполне заслужили свою премию.

Физика: не все так однозначно

Сюкуро Манабе и Клаусу Хассельману присудили одну половину нобелевки за физическое моделирование климата Земли, а вторая ушла Джорджо Паризи — за открытие взаимодействия между беспорядком и флуктуациями в физических системах.

Джорджо Паризи получил свою половину премии довольно ожидаемым образом. Его уже называли одним из трех претендентов на нее — это сделал алгоритм компании Clarivate Analytics, анализирующий тенденции в цитировании того или иного ученого. Частота ссылок на Паризи и его научные результаты в работах других ученых действительно в последние десятилетия заметно растет.

Официально премию ему дали «за открытие взаимодействия между беспорядком и флуктуациями в физических системах — от атомных до планетарных масштабов». Речь идет о работах, родившихся из исследований спиновых стекол. Так называют в целом немагнитные сплавы, в которые введены примеси магнитных материалов. За счет сложного взаимодействия магнитных свойств в таких материалах они показывают сложное, неупорядоченное поведение. Например, в них равновесным может быть больше одного состояния — то есть система с равной вероятностью способна иметь два и более варианта структуры, что необычно для большинства привычных нам материалов, с кристаллической решеткой (например, многих металлов).

Важно то, что наблюдаемые в них закономерности не просто позволяют лучше предсказывать поведение спиновых стекол в электронике, но и похожи на поведение других структурно слабоупорядоченных систем — и в биологии, и в нейронных сетях, и в иных областях.

Как рассчитать глобальное потепление

Куда менее ожидаемой была «четвертинка» премии Манабе.

Сюкуро Манабе всю жизнь проработал над сложными вопросами, связанными с глобальным потеплением. В 1967 году он — далеко не первым, впрочем — высказал мысль, что рост концентрации парниковых газов, включая углекислый, может привести к потеплению. Тогда же ученый опубликовал в Journal of Atmospheric Sciences работу, в которой описал упрощенную одномерную модель климата Земли.

В ней атмосфера рассматривалась как некий одномерный столб от поверхности планеты до космоса — более сложное моделирование при тогдашних вычислительных мощностях было нереальным. Зато модель содержала важнейшим момент: обратную связь между углекислым газом и водяным паром. Вклад водяного пара в парниковый эффект формально намного больше, чем углекислого газа. Однако содержание водяного пара резко изменяется вслед за температурой: при ее падении водяной пар просто выпадает инеем на поверхность. Когда холодно, H2O в воздухе почти нет, и поверхность планеты в этой точке легко выстужается за ночь.

А вот содержание углекислого газа так резко не изменяется: он выпадает в виде твердых частиц при температурах более низких, чем водяной пар. Не давая инфракрасному излучению от поверхности планеты легко ее покинуть, СО2 играет ключевую роль в парниковом эффекте там, где бывают морозы, — то есть там, где живет большинство людей. В результате он служит и регулятором содержания водяного пара в воздухе: не давая ему остывать слишком быстро, регулирует содержание Н2О, оставляя его уровень сравнительно высоким.

До тех пор, пока ученые не учли обратную связь с водяным паром, точно определить влияние СО2 на земной климат было невозможно. В этом смысле премия Манабе вполне оправдана.

Почему для ученого важно прожить подольше

Однако следует отметить, что де-факто вовсе не модель Манабе сыграла главную роль в открытии глобального потепления. Сам ученый лишь разработал модель, а вот вывод о неизбежности глобального потепления принадлежит не ему.

Дело в том, что из факта высокой чувствительности моделей, подобных созданных Манабе, к концентрации СО2 в воздухе можно сделать разные выводы. Кое-кто из ученых 1960-1970-х годов посчитал: такая модель показывает неустойчивость земного климата. Ведь, согласно ей, даже незначительное снижение уровня солнечного излучения, достигающего поверхности, может привести к резкому падению содержания водяного пара в атмосфере, после чего на планете начнет холодать. Поэтому ряд исследователей той поры ожидали глобального похолодания от аэрозолей, образующихся при сгорании угля (они блокировали часть солнечной радиации).

Сделать более точное предсказание смог Михаил Будыко, который заявил о неизбежности глобального потепления на международной конференции Всемирной метеорологической организации в 1971 году. Логичнее было бы вручать нобелевку ему. Увы, ученый умер два десятка лет назад, не дождавшись премии, а она, как известно, вручается только ныне живущим. Так Манабе подтвердил давно известную в научных кругах грустную шутку: если хочешь научного признания, надо не просто сделать открытие, но и иметь крепкое здоровье, позволяющее дожить до момента, когда это открытие станет мейнстримом.

Впрочем, будем честны: далеко не факт, что Будыко получил бы премию, даже доживи он до наших дней. Ученый считал, что глобальное потепление благо, а эта точка зрения в наши дни просто еретическая (что отмечал и придерживавшийся таких же взглядов на последствия потепления физик Фримен Дайсон).

Клаусу Хассельману присудили половину от половины премии за расчеты ряда явлений в климатическом моделировании. Они позволили начать отчетливо различать колебания температуры, вызванные разными причинами — например, расчетно понимать, когда температура упала от последствий извержений вулканов, а когда от аэрозольного загрязнения атмосферы. Или когда она повышается от роста концентрации парниковых газов, а когда — от природных факторов.

Экономический Нобель: проверить алгебру эмпирикой

Альфред Нобель, как известно, скептически относился к экономистам и никаких премий им не завещал. Но после его смерти Шведская академия решила, что нобелевка нужна и экономике — и, на наш взгляд, она права.

Взглянем на Дэвида Карда — канадско-американского экономиста, изучавшего вопросы минимальной заработной платы. В экономической теории десятки лет доминировала идея, что введение минимальной зарплаты — плохо. Многие экономисты из неолибералов утверждали, что если ее ввести, то многие компании выберут сократить те рабочие места, где оплата труда ниже минималки. Поскольку на этих местах заняты бедные, то, рассуждали экономисты-неолибералы, введение минимальной зарплаты, призванной защитить бедных, на самом деле, бьет по их же интересам.

Кард был первым экономистом, который решил проверить эту кажущуюся очевидной идею на эмпирических фактах. Он изучил изменения в занятости низкооплачиваемых категорий после крупного повышения минималки в Нью-Джерси, США. В итоге выяснилось странное: никакого сокращения занятости не произошло вовсе, даже среди наименее оплачиваемых категорий граждан, включая работников заведений фастфуда. Даже в приграничных округах Нью-Джерси занятость в фаст-фудах после подъмеа минимально оплаты труда слегка выросла, а не сократилась. Последний эффект несколько загадочен: возможно, стало находиться больше желающих работать на должностях с такой оплатой, раз уж она поднялась.

Кард пришел к выводу, что для работодателей на практике нет выбора «либо низкая оплата труда, либо сокращение низкооплачиваемого работника». Вероятно, дело в том, что минималку получают люди из сферы услуг, где зарплаты ниже, чем в промышленности. Но если для промышленного предприятия зачастую можно выбрать место хоть в странах третьего мира, хоть в Соединенных Штатах, то для общепита сократить сотрудников означает просто потерять выручку. Поэтому здесь работодатели могут быть готовы повышать зарплаты без увольнений.

Идеи Карда имеют большое практическое значение. Ранее любая попытка повышения минимальной оплаты труда вызывала серьезное противодействие экономистов — сегодня же это возможно только в странах, где экономисты достаточно плохо подготовлены, чтобы быть не в курсе идей Карда. В США за последние десятки лет ни одно повышение МРОТ в том или ином штате не обходится без ссылки на работу Карда.

Джошуа Энгрист и Гвидо Имбенс были удостоены премии за свои работы, использующие «квазиэкспериментальный подход». В экономике, как известно, трудно проводить эксперименты в контролируемых условиях, а без них на многие вопросы нельзя получить ответы. Чтобы обойти проблему, Энгрст стал искать «как бы эксперименты» в экономической реальности. Например, сравнивал заработки американцев, воевавших во Вьетнаме, с доходами их сверстников, которые проиграли в призывной лотерее.

Последнюю фразу стоит пояснить. Тогда в США набирали в армию меньше людей, чем подлежало призыву. Чтобы отделить призывников от непризванных, использовали лотерею, то есть факт призыва стал случайным. У Энгрста и Имбенса получилось, что люди одного и того же возраста, расы и уровня доходов, воевавшие во Вьетнаме, за жизнь имели на 15% меньший совокупный заработок чем те, кто не служил. Это стало одним из «как бы экспериментов» — наблюдений, которые по результативности сравнимы с экспериментами настоящими. Хотя описанное звучит просто, но до двух нобелиатов в экономике никто не смог показать, что подобные методики «поиска естественных экспериментов» в данных наблюдений действительно могут давать столь точные результаты.

Нобелевка все еще та?

Из того, что сказано выше, кажется, что мнения о якобы обесценивании Нобелевской премии все еще далеки от истины. Лауреаты этого года в физиологии и медицине более чем заслужили награду. Те, что получили премию за работу в области физики, — тоже вполне выдающиеся ученые. Бесспорно, не такие выдающиеся, как те, кто открыли глобальное потепление, но тут уж ничего не сделаешь. Нобелевский комитет не успел оценить важность этого события до того, как предсказавший его ученый умер.

О премиях экономистам вообще нельзя сказать дурного слова. Экономика — непростая наука, одна из главных проблем которой — трудность проверки ее теоретических предсказаний. Кард, Энгрст и Имбенс смогли показать, что, с одной стороны, такие предсказания не всегда верны, а с другой — что есть методы предсказывать точнее, чем раньше. Достаточно поменять подход к изучению эмпирических данных.

Жители России и в XX веке, и в XXI веке страдали (и все еще страдают) от попыток реализации идей экономистов-теоретиков, недостаточно основанных на эмпирических данных. Пожалуй, мы как никто не понимаем, отчего работы, подобные описанным выше, действительно важны.