Иммунитет от векторных вакцин оказался стойким, а у мРНК — преходящим. Зато ЮАР запретила «Спутник»… из-за борьбы с ВИЧ

В The New England Journal of Medicine опубликована без преувеличения сенсационная научная работа. Ее авторы сравнили уровни антител у привитых тремя типами вакцин: от Pfizer, от Moderna и от Johnson & Johnson. Общее число обследованных — 61 человек, то есть выборка не особенно велика. Однако полученные цифры вызывают удивление.

Через две-четыре недели после курса мРНК-вакцины Pfizer у привитых был высокий титр антител к живому коронавирусу — 1789, а также высокий титр антител, способных связываться с RBD-доменом коронавируса, — 21 564. Напомним: не все антитела одинаково полезны, самые значимые из них те, что связываются с RBD-доменом на поверхности SARS-CoV-2. Потому что именно RBD-доменом вирус «цепляется» за человеческие клетки: если цепляться нечем, то и заражать он не сможет.

У препарата от компании Moderna титр антител к живому коронавирусу был 5848, а к RBD-домену — 25 677. Из этих цифр видно, что Moderna несколько сильнее, чем конкурент от Pfizer. У Johnson & Johnson титр к живому коронавирусу был всего 146, а к его же RBD-домену — 1361.

Следует напомнить, что в крови антитела — единственное эффективное средство для остановки коронавируса, даже так называемый клеточный иммунитет, на самом деле, работает в основном через запуск роста уровня антител. Легко видеть, что векторная вакцина западной разработки Johnson & Johnson тут намного слабее мРНК-вакцин. В более ранних работах аналогичную «слабость» показал и препарат от AstraZeneca.

Однако авторы нового исследования пошли дальше и измерили уровни антител через месяцы после вакцинации. Для Pfizer через восемь месяцев титр антител к живому коронавирусу упал с 1789 до 53, а к RBD-домену — с 21 564 до 755. Падение в 34 и 29 раза — довольно много. У Moderna через те же восемь месяцев падение для титра антител к живому коронавирусу составило с 5848 до 133, а к его RBD-домену — с 25 677 до 1546. То есть в 44 и 16 раз. Но все равно уровни привитых Moderna остались кратно выше, чем у Pfizer.

Загадочнее всего ситуация оказалась у Johnson & Johnson. Титр антител к живому коронавирусу за восемь месяцев у привитых этой вакциной даже вырос — с 146 до 629. К RBD-домену упал — с 1361 до 843. Получается, после восьми месяцев титры антител у Johnson & Johnson даже лучше, чем у Pfizer (и близки к Moderna).

Это странно: ведь Johnson & Johnson предполагает всего одну прививку, а не две, как мРНК-конкуренты. Два укола в одном цикле прививания у вакцины этой американской компании невозможны: ее разработчики используют только один аденовирус, 26-го типа (тот же, что в первом уколе «Спутника»). Об аденовирусе другого типа в Johnson & Johnson не позаботились, а колоть второй раз тем же типом можно только через два месяца: до того антитела к аденовирусу-вектору помешают срабатыванию второй дозы.

То, что американская векторная вакцина, несмотря на это, оказалась (на длинной дистанции) лучше, чем у Pfizer, действительно впечатляет.

Причем мы даже не можем сказать: не обращайте, мол, внимания на свой уровень антител, ведь все равно не понятно, что он значит. Все исследования последних месяцев указывают на одно и то же: он именно характеризует уровень защиты. Наличие нейтрализующих антител к возбудителю Covid-19 прямо коррелирует с защитой от него — это научный факт. И, как справедливо замечают разработчики «Спутника», не стоит надеяться, что клеточный иммунитет даст защиту после падения уровня антител. Точнее, защиту-то он даст — через три-четыре дня после начала заболевания. Только вот «дельта» развивается так быстро, что за это время успевает поразить и легкие, и сосуды, и иной раз добраться до обоняния (то есть до части тканей головного мозга, поражение которых вызывает потерю запахов).

Почему «марафонские» качества векторной вакцины так важны

Вопрос о том, как Johnson & Johnson смогла обогнать мРНК-вакцины, крайне актуален — и для США, и для России, и для мира в целом. В июне этого года разработчики «Спутника» первыми четко осознали необходимость ревакцинации и настояли на ее разрешении для всех жителей России. В Израиле отреагировали уже в августе.

А вот в США разрешения на ревакцинацию всего населения до самого недавнего времени не было. Дело в том, что мРНК-вакцины от Pfizer и Moderna вызывают ряд редких, но неприятных побочных эффектов. Скажем, у привитых Pfizer в одном случае из пяти тысяч наступает паралич Белла — состояние, при котором мышцы половины лица парализованы, будто после инсульта. Выглядит неприятно, но через пару-тройку недель это проходит само и некосметических проблем не доставляет.

Есть и менее приятные осложнения: миокардиты, воспаления сердечной мышцы. При них человек чувствует усталость, проблемы с большими физическими нагрузками и так далее. Израильский опыт показывает, что после Pfizer резко повышается частота синдрома Гийена — Барре. Опять же: со временем он, как и миокардиты, проходит, но все же побочный эффект налицо. И это не какие-то там один-два дня с температурой плюс 37,3 градуса, как бывает после векторных вакцин, а недомогание на недели.

Поэтому Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Соединенных Штатов разрешило ревакцинацию мРНК-вакцинами только через восемь месяцев после первого курса прививания и лишь для групп риска — в первую очередь тех, кто старше 65 лет. Тем более что у них частота миокардитов после мРНК-вакцин повышается намного меньше, чем у тех, кто моложе 65 лет.

Векторные вакцины отличаются от мРНК тем, что после них нет никакого повышения частоты миокардитов, перикардитов, нет паралича Белла и повышенного риска синдрома Гийена — Барре. То есть, как показывают наблюдения из Аргентины за многими миллионами привитых векторной вакциной, все это может встречаться, но с даже меньшей частотой, чем у непривитого населения (иными словами, вакцинация здесь никаких рисков точно не добавляет).

Именно поэтому все то же Управление  по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, которое «зажимало» ревакцинацию для мРНК-вакцин, на днях разрешила ревакцинацию Johnson & Johnson для всех, кто старше 18. Без ограничений. И — внимание! — с частотой раз в два месяца. Это поражающий результат: безопасность векторных вакцин в плане редких побочных эффектов позволила им добиться разрешения от очень консервативной организации.

Почему это имеет значение для жителей России

Россия, на первый взгляд, далека от всей этой ситуации. Препарат от Johnson & Johnson, с его 50 миллиардами аденовирусов-векторов, — это ослабленный аналог первого укола «Спутника», в котором уже 100 миллиардов аденовирусов-векторов. Неудивительно, что защита от базового коронавируса у Johnson & Johnson — лишь 66%. Да и те с оговоркой «от умеренной или высокой тяжести заболевания» (а не просто от «симптоматического заболевания»). Защита от госпитализации с «дельтой» у Johnson & Johnson — только 60%.

Первый укол «Спутника» в форме «Спутника-лайт» этим летом был испытан против «дельты» — и показал защиту от симптоматического заболевания в 69,85%. Из этого ясно, что даже без учета двухкомпонентности российская векторная вакцина вышла удачнее американского аналога.

Тем не менее данные по титру антител после Johnson & Johnson для России крайне актуальны. Дело в том, что у нас основная масса привитых не ревакцинируется через шесть месяцев, как рекомендуют разработчики «Спутника». Значит, их уровень антител в «свободном падении», то есть снижается и будет снижаться.

Если бы он падал так же резко, как у привитых Pfizer, коронавирус царил бы в России еще много лет. По той причине, что уже через полгода после прививания Pfizer его уровень защиты составляет всего 47%. В популяции с такой защитой коронавирус не угаснет, даже если ее получат (но не станут потом регулярно ревакцинироваться) 100% населения.

Если данные Johnson & Johnson верны, то уровень защиты у векторных вакцин убывает намного слабее, чем у мРНК-аналогов. В этом случае даже те, кто не ревакцинируются, получат определенный уровень защиты. Да, рано или поздно они все заболеют. Да, кто-то из них попадет в больницу: израильский опыт показывает, что ревакцинированные попадают в больницу с коронавирусом в десять раз реже, чем неревакцинированные.

С другой стороны, у них будут заметно ниже шансы умереть. Как ни крути, лучше выйти из больницы с поражением легких, чем быть вынесенным из нее уже свободным ото всех мирских проблем.

Поскольку россияне в целом ревакцинироваться не хотят, большинство рано или поздно окажутся в ситуации, когда от длительности защиты «Спутника» (без ревакцинации) зависит жизнь. Следовательно, данные по американской вакцине внушают заметный оптимизм.

А может, перед нами просто ангажированное исследование?

Попробуем немного снизить градус оптимизма. В работе в The New England Journal of Medicine сказано: «Поддержана Janssen Vaccines & Prevention» — то есть в конечном счете производителем вакцины Johnson & Johnson. Выборка в исследовании по привитым этим препаратом также очень мала. Что, если нам просто показывают то, что угодно заказчику работы? Как это можно проверить?

Напомним: в США сразу после вакцинации Pfizer/Moderna смертность от коронавируса почти исчезла, а вот через несколько месяцев пошла на взлет. Конечно, и тогда умирали почти одни непривитые, но острая вспышка не случилась бы, если бы вакцинированные не снизили свой уровень защиты с 80-90% до 47%, как у Pfizer через несколько месяцев после второго укола.

Если иммунитет от векторных вакцин действительно убывает дольше, чем от мРНК-вакцин, страна, где массово применяли векторную вакцину, должна показывать меньший рост заболеваемости Covid-19 со временем. К сожалению, Россия к таким странам не относится, поскольку ее население прививаться не хочет. Однако есть Великобритания — страна, где такая массовая вакцинация удалась. Там, конечно, тоже есть проблемы: среди белых старше 50 вакцинированы 94%, а среди черных — всего 72% (соответственно, в Лондоне привитых меньше, чем в других местах). Более бедные (и, соответственно, менее образованные) привиты хуже более богатых и образованных. Но даже чернокожие англичане все равно привиты в большей мере, чем жители России. Так что по англичанам вполне можно понять, насколько эффективны векторные вакцины.

Из всех привитых там примерно половина получила укол вакциной от AstraZeneca. Причем в основном это люди старше 40 лет (у тех, что младше, AstraZeneca, в отличие от «Спутника», может вызывать редкие побочные эффекты). Доминирование английской векторной вакцины среди пожилых британцев важно: более девяти десятых всех смертей от коронавируса — именно среди лиц старше 50.

На графике видно, что если в Израиле и США вспышки «дельты» летом 2021 года резко подняли смертность выше четырех человек на миллион в сутки, то в Англии цифры пока не достигли даже двух человек на миллион в сутки. Израиль смог дойти до английского уровня «умеренной смертности» только после начала интенсивной ревакцинации.

Отдельного внимания заслуживают данные из Чили за февраль-июль 2021 года. В этой стране 4,5 миллиона жителей было привито Pfizer, а 2,38 миллиона — AstraZeneca. В итоге защита от заражения коронавирусом (симптоматическим) у мРНК вакцины составила 87,69%, а от госпитализации с коронавирусом — 97,15%. У привитых векторной вакциной защита от симптоматического заражения была лишь 68,68%, а вот от госпитализации — уже 100%. Сразу после прививания мРНК препаратом получить тяжелую форму коронавирусного заболевания почти нереально: уровень антител очень высок. Но со временем его защита убывает, а вот защита AstraZeneca, судя по всему, ослабевает куда медленнее.

Что все это значит? Похоже, у векторных вакцин действительно «марафонский» эффект. И если у вас есть возможность сочетать мРНК-вакцины с векторными — об этом стоит помнить.

За счет чего векторные вакцины могут быть лучшими «марафонцами»

Ключевые стадии работы векторной и мРНК вакцины от коронавируса одинаковы. Попадая в клетку, аденовирусы «Спутника» начинают производить там мРНК, который синтезируют S-белок коронавируса. Тот выделяется в кровь, на этот белок вырабатываются антитела — так и возникает иммунитет к вирусу. Разница между условным Pfizer и «Спутником» только в том, что первый сразу доставляет в клетки мРНК, синтезирующую S-белок, а «Спутник» вводит в клетки человека аденовирусы-векторы, работающие как центры производства мРНК. Отчего же после мРНК-прививки иммунитет может «выдыхаться» быстрее, ведь и там, и там синтез S-белка идет через работу мРНК?

Еще во время клинических испытаний вакцин того и другого типа было замечено: титры антител у привитых мРНК-препаратом начинают расти быстрее, защита появляется где-то после 12 суток от укола, приличный уровень защиты появляется уже через 14 дней. У «Спутника» (или AstraZeneca, или Johnson & Johnson) защита начинает быть заметной где-то к 17 суткам от первого укола, приличный уровень — на 21-е сутки. Однако и время роста выработки антител у векторных вакцин выше.

Возможно — мы подчеркиваем, лишь возможно, поскольку нужные для проверки этого предположения эксперименты еще никто не провел, — более длительная «тренировка» векторных вакцин и отвечает за большую длительность их защиты.

Вне зависимости от конкретного механизма, практический вывод из новых данных очевиден. Если у вас есть возможность комбинировать западные мРНК- и векторые вакцины, лучше сделать так, чтобы бустерные дозы были векторными. Это позволит быстрее поднять антитела первым мРНК-уколом и создаст более длительную защиту от второго, векторного препарата. Если у вас есть доступ к «Спутнику» — в принципе, можно и не комбинировать, поскольку его защита с самого начала вполне на уровне Pfizer.

А как же заявления властей ЮАР, будто от «Спутника» растет риск подхватить ВИЧ?

Медицинское регулирующее агентство ЮАР (SAHPRA) на днях выпустило заявление, что оно приостанавливает рассмотрение допуска «Спутника-V» в страну. Причина? SAHPRA делает потрясающее заявление: оно «опасается, что «Спутник-V» в Южной Африке, в среде с высоким уровнем распространения ВИЧ, может увеличить риск инфицирования этим вирусом у привитых мужчин».

Сразу много вопросов. Почему только мужчин? Как вообще «Спутник-V» может привести к росту вероятности заболеть ВИЧ? И главное: получается, прививающимся в России «Спутник» тоже поднимет риск получить неизлечимое заболевание?

Сначала о том, почему SAHPRA беспокоят именно мужчины. В 2004-2007 годах в США и ЮАР испытали вакцину от ВИЧ RV-144 — векторную. Вирусом-вектором в ней был пятый тип аденовируса человека (тот же, что во второй дозе «Спутника-V»). Во время исследования неожиданно выяснилось, что привитые мужчины отчего-то заболевали ВИЧ чаще, чем получившие плацебо. Женщины, может быть, тоже, но узнать это было бы мудрено: в силу особенностей полового поведения они заражались ВИЧ реже местных гетеросексуальных мужчин, поэтому по слабому полу собрать статистику не удалось.

Дальнейшие исследования показали: чаще обычного заражались те привитые, что не были обрезанными и болели перед этим простудой, вызываемой аденовирусом пятого типа. С необрезанными все просто: крайняя плоть мужчин содержит много клеток Лангерганса (полезно, поскольку в этой зоне повышенная вероятность появления внешних патогенов), захватывающих попадающие туда «подозрительные» антигены и доставляющие эти антигены лимфоцитам — чтобы те запустили иммунную реакцию на «пойманного» клеткой Лангерганса.

ВИЧ тоже захватывался последним типом клеток и доставлялся лимфоцитам. Однако, поскольку ВИЧ «питается» как раз клетками иммунной системой, по сути, система «доставки нарушителя на расправу» тут работала в пользу самого нарушителя. Он инфицировал лимфоциты и дальше распространялся по организму — с более высокой вероятностью, чем если бы не встретил клетки Лангерганса.

Вопрос, почему чаще болели привитые, несколько сложнее. Более тщательный анализ показал, что это происходило только в том случае, если они на момент прививания имели высокий уровень антител к аденовирусу пятого типа. Попросту говоря, болели или только что переболели простудой, если ее вызвал именно этот аденовирус. Через 18 месяцев после прививки такой эффект сходил на нет. Чтобы проверить, точно ли дело в вакцине, ученые укололи сходной вакциной макак-резусов, а потом заразили их обезьяньим аналогом ВИЧ, его предком. Вакцинированные приматы тоже показали более высокую вероятность передачи ВИЧ обычным для этого вируса путем.

Была выдвинута гипотеза, что если кто-то болел аденовирусом пятого типа, а затем получил прививку с аденовирусом-вектором, у него резко росло число клеток-Т-хелперов, дающих клеточный иммунитет от аденовируса. ВИЧ «питается» Т-хелперами, а значит, рост их числа позволяет ему эффективнее выживать в организме, куда он только что попал, — наращивая шансы на заражение.

Виноват ли тут именно аденовирус-вектор, мы точно не знаем. Дело в том, что вообще-то 18 месяцев антитела от аденовируса не держатся, а сохраняются (в норме) только пару месяцев. Повышенное количество Т-хелперов, вызванное ответом на аденовирусы на протяжении 18 месяцев, тоже кажется странным: ни одна научная работа на сегодня такого не показала. Чтобы однозначно подтвердить гипотезу «аденовирус пятого типа дает недавно переболевшим аденовирусом того же типа рост риска подхватить ВИЧ», нужен отдельный эксперимент. Такой, в котором приматов прививали бы вакциной на аденовирусе-векторе пятого типа, но не стимулирующего образования антител к ВИЧ. Тогда можно было бы увериться: дело именно в векторе, а не в тех антителах к ВИЧ, что возникают в результате прививания.

Тем не менее озабоченность южноафриканцев можно понять. Толковых экспериментов никто не провел, но что-то там вероятность получить ВИЧ повышает.

Менее понятно другое. ЮАР рассматривает «Спутник-V» с 23 февраля 2021 года — восемь месяцев. Зачем они делают это, если известно, что есть «Спутник-лайт», где используется только 26-й, а не пятый тип аденовируса человека? Хорошо известно, что 26-м типом аденовируса простуды вызываются крайне редко, поэтому он не может заметно влиять на риск получить ВИЧ. В Южно-Африканской Республике это отлично знают: посему там уже полгода назад одобрили вакцину Johnson & Johnson, основанную на том же типе аденовируса.

Почему ЮАР решила одобрить заведомо менее эффективную Johnson & Johnson, с защитой от инфицирования даже от базового коронавируса ниже 66%, а не «Спутник-лайт», защищающий даже от дельта-штамма на 70%? Это вопрос, на который у нас нет ответа. И он не был бы чрезмерно резким в адрес SAHPRA.

Африканцы правы, нам тоже стоит опасаться?

Если бы автор оценивал ситуацию из 2019 года, то легкомысленно написал бы: да ничего! Люди в Южной Африке заражаются ВИЧ не потому, что аденовирус налетел на аденовирус, а потому что не используют презервативы. Если вы —  гетеросексуальный мужчина (не состоящий в фактической моногамии) и не используете средства защиты в стране типа ЮАР, то рано или поздно, но обязательно будете ВИЧ-инфицированы. Но много ли людей в России реально не пользуются презервативами при случайной половой связи?

Однако, наблюдая за беспечностью населения нашей страны, писать так уже никто не рискнет. Если люди не хотят прививаться в разгар пандемии, не исключено, что и их контрацептивная грамотность находится на южноафриканском уровне.

Выходит, прививание второй дозой «Спутника-V» может поднять риск заражения ВИЧ и у нас? Хороший вопрос, на который не так просто дать ответ. Формально — да, это возможно и в России, для обозначенной выше категории лиц с южноафриканской культурой полового поведения. Реально все сложнее, что мы и отметили выше.

Если вы действительно считаете себя находящимся в соответствующей культурной группе риска, следует избегать второго укола «Спутника-V» — при условии, что вы недавно болели простудой. Или хотя бы не допускать незащищенных случайных контактов 18 месяцев после второй прививки. По истечении этого срока повышенный риск подхватить ВИЧ, согласно исследованиям на африканском материале, уходит.

С другой стороны, вы, как и южноафриканцы, вполне можете использовать «Спутник-лайт». Он основан на аденовирусе-векторе 26-го типа, который практически не встречается среди тех, что вызывает простуды. Повышенный фоновый уровень антител на аденовирус-5 по этой причине нереален, так что им можно пользоваться без опасений.

Но мы вынуждены повторить: если вы не используете средства защиты, но ведете активную (и не обоюдно моногамную) половую жизнь, ВИЧ обязательно станет вашим спутником. И безо всякого «Спутника-V».