«Будущее в лечении рака — за персонализированным подходом к каждой опухоли»

[Naked Science]: Дмитрий Александрович, что же такое уротелиальный рак?

[Дмитрий Носов]: Это полиорганное злокачественное новообразование, которое развивается из переходно-клеточного эпителия мочевыводящих путей и может поражать несколько органов, в основном это рак мочевого пузыря, уретры и лоханки почек. При этом рак мочевого пузыря — основная локализация, и на ее долю приходится до 95 процентов всех случаев уротелиального рака.

Специфических симптомов, характерных именно для этого заболевания, не существует. Чаще всего первый из них макрогематурия — появление примеси крови в моче, а также болезненные и частые мочеиспускания. Как правило, они заставляют пациента обратиться к врачу, и в 70-80 процентах случаев уротелиальный рак удается диагностировать на ранней стадии.

[NS]: Есть ли факторы риска, определяющие предрасположенность к развитию этого вида рака?

[ДН]: Основной фактор — табакокурение. Курящие заболевают в три раза чаще, чем некурящие. Другой значимый фактор риска — длительное воздействие различных химических соединений. В основном это ароматические амины, которые используются в красителях. Поэтому, если люди работают на соответствующем производстве, связанном с окраской изделий, то они находятся в группе риска. Еще один фактор — хронические инфекции и воспаление слизистой.

Например, при паразитарном заболевании, которое вызывают шистосомы, риск заболеть РМП максимальный. Но этот недуг эндемический и больше всего распространен в Африке и странах Ближнего Востока. К счастью, в Европе такая инфекция практически не встречается. Всеми вышеперечисленными факторами, теоретически, мы можем управлять и исключить их вредное патогенное воздействие на организм (ведь можно же бросить курить). Но есть и такие, на которые мы повлиять не можем. Это возраст и пол. В 90 процентов случаев заболевают люди старше 55 лет, а еще мужчины болеют в три раза чаще, чем женщины.

Соответственно, основные методы профилактики уротелиального рака заключаются в нивелировании всех возможных патогенных факторов риска, то есть в лечении хронических воспалительных заболеваний, в отказе от курения и в исключении воздействия на организм химических соединений.

[NS]: Какова статистика заболевания?

[ДН]: Этот вид онкопатологии по своей заболеваемости стоит на 9-10-м месте, уступая другим злокачественным новообразованиям — опухолям легкого, раку предстательной и молочной железы и колоректальной патологии. Несмотря на это, цифры статистики все равно поражают. Ежегодно в мире уротелиальный рак диагностируют приблизительно у полумиллиона человек. Около 30 процентов от заболевших в различные сроки после установки диагноза погибают от прогрессирования болезни. Так что недуг обладает относительно высокой летальностью. В нашей стране статистические показатели соответствуют общемировым. В 2020 году уротелиальным раком заболели 15 200 человек, и в течение этого же года умерли от прогрессирования болезни 6100 пациентов. За последние пять лет заболеваемость у нас несколько снизилась, а вот показатели смертности остались прежними.

[NS]: Если говорить в целом о злокачественных новообразованиях, правда ли то, что сегодня многие из них переходят в категорию, скорее хронических, а не острых заболеваний?

[ДН]: Необходимо сказать, что с разработкой и внедрением в клиническую практику новых иммунотерапевтических подходов, в основе которых лежит воздействие на различные этапы формирования противоопухолевого иммунного ответа, мы видим, что результаты лечения наших пациентов стали меняться в лучшую сторону. Это касается очень многих злокачественных новообразований: рак легкого, меланома, онкопатология почки, шейки матки, печени. Более того, у многих пациентов с генерализованным процессом при достижении полного клинического ответа ремиссия сохраняется на протяжении длительного времени даже без лечения. Может быть, полных ремиссий пока мы видим не так много, но сам факт, безусловно, вселяет оптимизм и говорит о потенциальной курабельности (излечении) многих видов рака даже на этапе их генерализации, то есть на последней стадии заболевания.

В том числе серьезные успехи мы видим и при лечении уротелиального рака. Этот вид опухоли всегда считался иммуногенным, то есть опухолевые клетки могут быть распознаны Т-лимфоцитами иммунной системы при определенных условиях. Соответственно, может быть сформирован противоопухолевый иммунный ответ. Так, если говорить об уротелиальным раке, то двухлетняя выживаемость пациентов выросла с 20 до 40 процентов.

Основная проблема заключалась в том, что при этом виде онкопатологии химиотерапия давала хороший эффект, то есть опухоль уменьшалась, но продолжительность этого периода была минимальной — в среднем не более полугода. А за счет иммунно-онкологических препаратов нам удалось удержать этот эффект дополнительно еще у 20 процентов больных в течение двух и более лет.

В целом иммунно-онкологические препараты становятся или уже стали самостоятельным методом лечения многих опухолей, и используются в составе комбинаций с таргетной или с химиотерапией. Но если говорить о тех патологиях, где иммунно-онкологические препараты применяются в качестве самостоятельного лекарственного подхода, то это прежде всего заболевания, развивающиеся вследствие мутаций в системе генов, которые в нормальных или физиологических условиях должны исправлять ошибки ДНК в процессе деления клеток, но не делают этого как раз из-за мутации.

Это так называемые опухоли с микросателлитной нестабильностью — нозология, локализация и вид новообразования при этом не важны. Если такое нарушение в опухоли присутствует, то иммунотерапия в виде ингибиторов контрольных точек иммунного ответа обладает очень высокой эффективностью. Но, увы, таких новообразований немного — они составляют не более 2 процентов от всех злокачественных опухолей. Чаще всего эти мутации обнаруживаются при колоректальном раке, но могут встречаться также и при раке легкого, желудка или эндометрия. Во всяком случае дополнительное молекулярно-генетическое исследование на наличие или отсутствие в опухоли микросателлитной нестабильности сегодня уже стандартная процедура.

[NS]: Что еще происходит на переднем крае науки в плане лечения рака? Какие существуют инновационные методики?

[ДН]: Постепенно мы движемся в сторону персонализированного подхода к лечению злокачественных новообразований, то есть составления уникального молекулярно-генетического портрета опухоли, когда заболевания классифицируются по своим молекулярно-генетическим, а не морфологическим характеристикам. Сейчас мы понимаем, что в рамках одной болезни может иметься несколько биологических подтипов, для каждого из которых характерны свои молекулярно-генетические особенности. Так, к примеру, обстоит дело при раке молочной железы, желудка и при колоректальной онкопатологии. Свои подтипы сегодня выявлены и для уротелиального рака.

Молекулярный анализ сегодня позволяет выделить несколько подтипов последнего, который может определять как прогноз (поведение опухоли), так и потенциальную чувствительность ее к различным лекарственным методам. Но пока для внедрения этих технологий в клиническую практику требуется время: необходимо провести соответствующие масштабные клинические исследования. В любом случае будущее за персонализированным подходом, основанном на выявлении уникальных молекулярно-генетических нарушений и использовании таргетных препаратов, воздействующих на них.

[NS]: На чем базируется персонализированный подход?

[ДН]: Приведу простой пример. При раке легкого существует целый ряд генетических нарушений — определенных поломок в некоторых генах, для которых уже созданы свои препараты с таргетным механизмом действия, то есть выявляемые нарушения одновременно служат и мишенями для противоопухолевого воздействия. И этот подход себя оправдывает. Мы получаем неплохие результаты. При уротелиальном раке потенциальные мишени для противоопухолевого воздействия также встречаются у 60-70 процентов больных, и в отношении этих мишеней сейчас изучаются новые противоопухолевые таргетные препараты. Предварительные результаты, полученные в рамках клинических исследований, выглядят многообещающими.

[NS]: Чем отличается этот подход от адресной доставки лекарств?

[ДН]: Подход с использованием таргетных препаратов как раз и подразумевает их адресную доставку. Но к ней же можно отнести и другой очень интересный и перспективный метод. Суть его заключается в том, что мы берем определенный белок, направленный против конкретный мишени в опухолевой клетке, но тот же белок при этом дополнительно используется еще и в качестве носителя противоопухолевого лекарственного препарата. В целом и тот, и другой метод можно назвать одним словом — таргетная терапия.

[NS]: Есть ли новые данные о причинах рака?

[ДН]: В этом вопросе ничего не изменилось. Онкопатология — многофакторное заболевание. Условно ее причины можно разделить на четыре группы: наследственная предрасположенность, вирусная составляющая, факторы внешней среды (воздействие канцерогенов) и образ жизни.

[NS]: Вы сказали про вирусную составляющую — что-то уже известно о том, повышает ли риск развития рака коронавирусная инфекция?

[ДН]: Пока таких данных нет. Да и времени для подобных выводов прошло слишком мало. Я думаю, за этой темой будут пристально следить, и лет через 10 станет понятно.

[NS]: В России уже внедряют вышеупомянутую методику персонифицированного подхода в повседневную практику?

[ДН]: Пока это объект научных исследований. Происходит сбор информации, которая потом будет анализироваться, и в дальнейшем найдет свое место в клинических рекомендациях. Но если говорить про Россию, то мы достаточно хорошо интегрированы в международное профессиональное сообщество и практически все технологии, которые появляются в мире, очень быстро внедряются как в диагностику, так и лечение также в нашей стране. Например, секвенирование генома последнего поколения, которое позволяет проанализировать весь спектр молекулярных нарушений в ДНК и РНК опухоли.

Во всяком случае есть и технологии, а также компетентные люди, способные их применять. Мы быстро внедряем новые зарубежные технологии в клиническую практику. Другое дело, что мы сами мало что создаем и отстаем в фундаментальных разработках, несмотря на серьезный научный потенциал. Например, мы практически не проводим собственные клинические исследования, или их очень мало. Та же ситуация и с научными разработками, посвященными выявлению новых потенциальных молекулярных мишеней для таргетного противоопухолевого воздействия.

[NS]: А по каким причинам отстаем по части собственных — недостаток финансирования?

[ДН]: В свое время мы переключились на решение чисто практических задач, потому что это было продиктовано самой жизнью, например нужно было внедрять современные методы лечения в регионах. При этом мы совершенно перестали уделять внимание созданию и развитию собственных научных школ. И здесь не только проблема финансирования. Скорее здесь стоит вопрос нехватки научных кадров. Многие талантливые молодые люди просто не идут в науку, поскольку она предполагает длительную учебу — шесть лет. Прибавьте два года в ординатуре и еще три года в аспирантуре! И в течение этих последних пяти лет будущий специалист получает минимальную зарплату — на эти деньги он должен содержать себя и свою семью. Поэтому многие сразу же уходят в практическое здравоохранение — материальные условия там получше.

[NS]: Как недавние санкции и их последствия повлияли на лечение раковых заболеваний в нашей стране?

[ДН]: Пока влияния санкционных мер мы не ощущаем, но беспокойство есть. Насколько мне известно, препараты, которые закупают за рубежом, не под санкциями, поэтому на рынке они есть. Что будет дальше, сказать сложно. Видимо, все будет зависеть от финансирования. Поначалу начали испытывать проблемы с оборудованием. Логистические цепочки были разрушены, но сейчас, как я понял, все восстановилось. Пока серьезных проблем с этим нет.
Что мы ощутили моментально после введения санкций? Фактически через месяц после всех событий у нас прекратились практически все международные клинические исследования. Причем не по нашей инициативе. Просто на международном уровне фармацевтические компании решили приостановить набор пациентов в уже идущие работы в России, а также прекратить инициацию новых клинических исследований.

Я считаю, что это плохо, поскольку для многих пациентов участие в таковых предусматривало возможность бесплатного доступа к инновационной и потенциально эффективной терапии. А еще подобные начинания имеют общеобразовательную составляющую и особенно полезны для молодых специалистов. Они позволяют понять, ради чего вообще проводятся клинические исследования, способствуют формированию аналитического мышления у начинающих врачей. Поэтому мы очень надеемся, что какие-то работы возобновятся. В любом случае нам необходимо задуматься о проведении собственных клинических исследований на национальном уровне, а еще о развитии научного потенциала в области биомедицинских технологий.