Хотите получать важные новости науки?
Подписаться
  • Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
25.07.2018
ФизТех
531

Антитела из полимеров позволят эффективно метить и уничтожать раковые клетки

4.2

Ученые показали принципиальную возможность создания нового класса противоопухолевых препаратов на основе «пластиковых антител».

Антитела из полимеров позволят эффективно метить и уничтожать раковые клетки – иллюстрация к материалу на Naked Science
Антитела из полимеров позволят эффективно метить и уничтожать раковые клетки / ©mosmedpreparaty.ru / Автор: Наталья Федосеева

Международная группа исследователей под руководством Николая Барлева, заведующего Лабораторией клеточного сигналинга МФТИ, показала принципиальную возможность создания нового класса противоопухолевых препаратов на основе nanoMIP — «пластиковых антител». Эта разновидность наночастиц является полимерным синтетическим аналогом антител и способна специфично связывать белки-мишени на поверхности раковых клеток. В будущем развитие данного подхода может привести к смене существующей парадигмы в разработке новых методов лечения рака. Исследования проводились международной группой ученых из Университета Лестера (Великобритания), Университетского колледжа Лондона (Великобритания), Института цитологии РАН и МФТИ. Работа была опубликована на страницах журнала Nano Letters и была поддержана грантом РНФ.

Основным недостатком большинства методов лечения онкологических заболеваний является их низкая специфичность и связанные с этим побочные эффекты. Наиболее распространенные препараты для химиотерапии поражают абсолютно все делящиеся клетки в организме независимо от их статуса. В то же время с получением новых знаний о молекулярных механизмах рака и наиболее важных участниках этого процесса начали создаваться лекарственные препараты нового поколения, которые нацелены на специфические мишени, отличающие клетки опухоли от нормальных клеток организма. Поскольку раковые клетки быстро делятся, то им постоянно необходимы дополнительные ростовые факторы.

Эти факторы, поступающие из окружающей среды, узнаются соответствующими белками-рецепторами на поверхности клеток. Идет активация внутриклеточного сигналинга, который, в свою очередь, тоже направлен на усиление роста раковых клеток. Оказалось, что такие поверхностные белки-рецепторы часто синтезируются в избыточных количествах в различных формах твердых опухолей. В течение последних двух десятилетий были разработаны и успешно прошли клинические испытания целый ряд терапевтических препаратов, направленных как на подавление связывания ростовых факторов с соответствующими рецепторами, так и непосредственно на их ферментативную активность.

Соответственно, разработка новых синтетических лекарств против данной группы молекулярных мишеней является перспективным направлением молекулярной фармакологии и привлекает пристальное внимание исследователей во всем мире. Международная группа исследователей под руководством Николая Барлева, руководителя лаборатории регуляции клеточного сигналинга МФТИ, показала принципиальную возможность создания нового класса противоопухолевых препаратов на основе nanoMIP (molecularly imprinted polymers — полимеров с молекулярными отпечатками). Это полимерный синтетический аналог антител с трехмерной структурой, способной связывать только определенный участок молекулы-мишени, то есть обеспечивать высокую специфичность взаимодействия.

Однако, в отличие от антител, nanoMIP также могут быть использованы в качестве носителя для дополнительных противораковых лекарств. В рамках работы исследователи впервые продемонстрировали возможность синтеза nanoMIP, специфично связывающих аминокислотные последовательности белков-мишеней, а также возможность их использования для направленной доставки лекарственных средств в опухолевые клетки (рис. 1).

Антитела из полимеров позволят эффективно метить и уничтожать раковые клетки
Рис. 1. Схема связывания синтезированных nanoMIP с поверхностью клетки. Полимерные наночастицы специфично связываются с EGFR, в то время как доксорубицин (показан красным) выходит из наночастиц и проникает через клеточную мембрану / Пресс-служба МФТИ

Синтез полимерной наночастицы происходит в присутствии молекулы-мишени, что приводит к образованию в nanoMIP отпечатков последней. Этот процесс можно сравнить со снятием форм для отливки, при которой конечный материал сохраняет очертания модели. Называется он импринтингом. При этом полученные «формы» приобретают способность специфично распознавать и связывать молекулу-«мишень». В проведенном исследовании в качестве мишени был выбран тирозин-киназный рецептор EGFR (epithelial growth factor receptor — рецептор эпидемального фактора роста).

Его повышенное присутствие наблюдается в широком спектре опухолей – от колоректального рака, рака легкого, наиболее агрессивной формы рака молочной железы, трижды негативного РМЖ, до опухоли мозга. Именно в силу этих факторов EGFR стал одной из первых мишеней для противоопухолевых препаратов на основе антител. В данной работе наночастицы были получены методом двойного импринтинга против двух молекул мишеней – линейного эпитопа («эпитоп» – участок мишени, который узнается антителом при связывании) EGFR и цитотоксического лекарственного препарата доксорубицина. Таким образом, конечный продукт одновременно может связываться с EGFR и оказывать терапевтическое воздействие за счет модификации доксорубицином.

Николай Барлев, руководитель лаборатории регуляции клеточного сигналинга МФТИ: «Несмотря на свою эффективность, препараты на основе антител сложны в разработке и дороги в производстве. В терапии тех форм рака, в которых наблюдается избыточная экспрессия EGFR успешно применяются специфические моноклональные антитела против этой мишени (сетуксимаб, или Erbitux®). Однако, в силу нестабильности этого препарата в организме, пациенту регулярно требуется вводить свежую порцию антител в течение всего курса терапии. Один такой курс для пациента стоит около 100 тыс. долларов США. Синтетические аналоги антител, такие как nanoMIP, лишены этих недостатков, кроме того, в отличие от биомолекул, в целом их стабильность не зависит от таких условий среды как температура и кислотность, а значит шире спектр их возможного использования. В перспективе они могут существенно расширить возможности диагностики и лечения самых разных болезней».

При этом для синтеза nanoMIP, способных специфично распознавать и связывать определенный белок, достаточно создать «отпечаток» не всей молекулы, а лишь ее небольшого участка. Этот короткий олигопептид ковалентно (то есть с образованием химической связи) «пришивается» на стеклянные шарики, которые затем смешиваются с мономерами акриламида и доксорубицином. Стоит отметить, что полиакриламид, в отличие от собственных мономеров, является биологически безопасным материалом, который используется, например при производстве мягких контактных линз. При увеличении температуры происходит полимеризация мономеров, и формируются наночастицы размером от 100 до 200 нм с молекулярным «отпечатком» белка-мишени и включенным в них доксорубицином. Непрореагировавшие мономеры и неспецифичные наночастицы отмываются, в то время как синтезированные «пластиковые антитела» остаются связанными со стеклянными шариками (рис. 2).

Антитела из полимеров позволят эффективно метить и уничтожать раковые клетки
Рис. 2. Схема синтеза nanoMIP с иммобилизованным на стеклянных шариках концевым фрагментом EGFR / Пресс-служба МФТИ

Николай Барлев: «Нам впервые удалось получить полифункциональные nanoMIP, сочетающие в себе специфичность узнавания белков-мишеней, так и возможность адресной доставки различных химических препаратов. Ранее это было невозможно, так как технология синтеза не позволяла стандартизовать условия получения nanoMIP и эффективность получаемого продукта была непредсказуемой. Использование твердофазного синтеза помогло решить эту проблему. На очереди – создание ферромагнитных nanoMIP, которые позволяет еще больше расширить функциональность «пластиковых антител» как для диагностики, так и для терапии различных заболеваний».

В рамках исследования ученые продемонстрировали умеренную и специфичную токсичность полученных наночастиц для раковых клеток. Причем подобная токсичность достигалась исключительно за счет добавления доксорубицина при полимеризации, так как контрольные наночастицы, не несущие противоопухолевый препарат никак не влияли на клетки. Помимо этого, при добавлении терапевтических nanoMIP в клетках наблюдались множественные разрывы ДНК, характерные именно для воздействия доксорубицина (на этом основан механизм его действия). Наконец, связывание «пластиковых антител» с EGFR, дополнительно приводило к уменьшению плотности рецепторов на поверхности клеток.

Таким образом, потенциальный терапевтический эффект разработанных наночастиц для лечения EGFR-зависимых опухолей обусловлен тремя факторами – прямым цитотоксическим эффектом доставляемого противоопухолевого препарата, маскировкой рецептора от его лиганда и уменьшением концентрации EGFR на поверхности клеток. Успешные результаты экспериментов in vitro свидетельствуют о перспективности использования nanoMIP для специфичной доставки лекарств и являются хорошей предпосылкой для дальнейших исследований.

В рамках конкурса на создание академических лабораторий с институтами РАН в июне этого года на базе МФТИ была открыта Лаборатория регуляции клеточного сигналингапод руководством Николая Барлева. Одним из направлений работы новой лаборатории станет дальнейшее развитие технологии «пластиковых антител» для лечения опухолей.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Позавчера, 10:56
ПНИПУ

С наступлением летней жары так и тянет окунуться в прохладную воду реки или озера. И такое решение может быть небезопасным! Эксперты Пермского Политеха рассказали, от чего водоемы становятся мутными и грязными, почему нельзя купаться рядом с утками и мостами, что находят в запрещенных для отдыха местах, какие инфекции можно подхватить и как не заболеть после купания.

Вчера, 10:44
Александр Березин

На конференции в Снагове (Румыния) исследователи заявили о частичной расшифровке надписи на могиле итальянском Неаполе. Согласно их анализу, в ней захоронен Влад Дракула, известный правитель Валахии. Вопрос о том, как его останки могли попасть в южную Италию, которую тогда контролировала арагонская династия, остается открытым.

Позавчера, 12:53
Юлия Тарасова

Анализ свыше миллиона фрагментов из выступлений в датском парламенте показал, что с приходом в правительство политики начинают изъясняться менее простым и понятным людям языком. Причины тенденции автор исследования увидел в обязанностях, которые накладывает правительственная должность.

25 июня
ФизТех

Группа российских ученых из Института прикладной математики имени М. В. Келдыша РАН и МФТИ провела детальное численное исследование источников шума, генерируемых крылом прототипа сверхзвукового бизнес-джета в режиме посадки. Эта работа, сочетающая передовые методы вычислительной гидродинамики и аэроакустики, впервые позволила с высокой точностью локализовать и охарактеризовать основные зоны шумообразования вблизи полноразмерной геометрии крыла модели прототипа сверхзвукового пассажирского самолета в посадочной конфигурации.

25 июня
Елена Авдеева

Состояние паралича, в которое впадают разные виды животных, хорошо известно и задокументировано. Обычно оно считается защитной реакцией в случае опасности, но никаких доказательств этому до сих пор нет. Особенно загадочным остается поведение обитателей океана, притворяющихся мертвыми. Ученые проверили существующие объяснения этого эффекта и сделали неожиданные выводы.

25 июня
Evgenia Vavilova

Квантовые спиновые жидкости (КСЖ) обещают ученым развитие в областях квантовых вычислений и передачи энергии без потерь. В них магнитные моменты частиц теоретически не должны упорядочиваться даже при охлаждении до абсолютного нуля температур.

17 июня
Адель Романова

Радиотелескопы уловили очень короткий сигнал, и по его характеристикам стало ясно, что он не может быть естественного происхождения. Астрономы пришли к выводу, что источник находился в околоземном пространстве — там, где уже более полувека летает «мертвый» аппарат NASA.

25 июня
ФизТех

Группа российских ученых из Института прикладной математики имени М. В. Келдыша РАН и МФТИ провела детальное численное исследование источников шума, генерируемых крылом прототипа сверхзвукового бизнес-джета в режиме посадки. Эта работа, сочетающая передовые методы вычислительной гидродинамики и аэроакустики, впервые позволила с высокой точностью локализовать и охарактеризовать основные зоны шумообразования вблизи полноразмерной геометрии крыла модели прототипа сверхзвукового пассажирского самолета в посадочной конфигурации.

5 июня
Александр Березин

Вид антилоп, с ледникового периода привыкший к массовым миграциям, пытается вернуться в свой исторический ареал, когда-то достигавший Днепра. Однако их нетипичные для травоядных привычки вызывают сильнейшее отторжение у сельских жителей, предлагающих массово уничтожать их с воздуха. С экологической точки зрения возвращение этих животных весьма желательно, но как примирить их с фермерами — неясно.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий
Подтвердить?
Подтвердить?
Причина отклонения
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Закрыть
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно