Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Расшифрованные структуры рецепторов позволят найти эффективные лекарства от рака и астмы
Структурные биологи из МФТИ совместно с коллегами из США провели два дополняющих друг друга исследования цистенил-лейкотриеновых рецепторов. Результаты представляют большой интерес для медицины. Найденные методом виртуального скрининга химические соединения могут стать новыми, не имеющими аналогов в мире, лекарствами от астмы и редких видов рака.
Обе работы опубликованы в высокорейтинговых научных изданиях Nature Scientific Data и Biomolecules. Цистенил-лейкотриеновые рецепторы (CysLTR) представляют собой мембранные белки из семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptors). В организме человека эти рецепторы реагируют на эндогенные цистенил-лейкотриены – сигнальные вещества, участвующие в развитии воспалительных процессов.
Известно два типа CysLTR (CysLT1R и CysLT2R): они имеют около 40 процентов гомологии по последовательности (упрощенно говоря, 40 процентов аминокислот у них одинаковые) и немного отличающуюся специфичность, но по-разному экспрессируются в организме. Эти рецепторы участвуют в воспалительных реакциях, в частности в развитии астмы, аллергического ринита и сердечно-сосудистых заболеваний.
Несмотря на клиническую важность, известно немного лекарств, направленных на эти рецепторы (монтелукаст, зафирлукаст и другие). Причем известные лекарства имеют недостаточную эффективность в тяжелых случаях, а также вызывают нежелательные побочные эффекты. Значительный вклад в разработку новых лекарств внесли биофизики из МФТИ.
В первой статье в крупнейшем журнале Nature Scientific Data авторы опубликовали структурные данные для двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов, полученные методами серийной синхротронной и серийной фемтосекундной кристаллографии, и предложили методы обработки этих данных.
«Серийная кристаллография — передовой метод современной структурной биологии. Путем сбора дифракционной картины с большого количества кристаллов этот способ позволяет получать структурные данные объектов, ранее недоступных для традиционной кристаллографии — например, человеческих мембранных белков из класса GPCR. Мы надеемся, что наша работа внесет значительный вклад в разработку алгоритмов для передовых структурно-биологических методов», — комментирует Валентин Борщевский, заместитель заведующего лабораторией перспективных исследований мембранных белков МФТИ.
Вторая работа логически продолжает первую. Благодаря наличию трехмерных структур двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов оказался возможным поиск веществ, взаимодействующих с ними. В этой работе авторы, используя трехмерные компьютерные модели CysLT1R и CysLT2R, провели виртуальный поиск взаимодействующих с ними веществ. Поиск проводили методом молекулярного докинга, при этом было проверено около 680 миллионов возможных химических соединений.
«Рациональный дизайн лекарств — современная методика разработки лекарственных препаратов, которая, по разным оценкам, ускоряет разработку лекарств в среднем на три года и удешевляет на 20-30 процентов. Виртуальный скрининг с использованием структур — ключевой метод начального этапа дизайна. В нашей работе мы успешно использовали этот способ для CysLT-рецепторов и нашли несколько потенциально многообещающих молекул, которые, однако, нуждаются в дальнейшей оптимизации, если мы хотим использовать их в живых организмах.
Важно, что нам удалось найти молекулу, которая “деактивирует” онкогенный мутант CysLT2R, — она потенциально может стать лекарством от увеальной меланомы», — рассказывает Алексей Мишин, заместитель заведующего лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G белком, МФТИ.
В результате авторы нашли 155 потенциально взаимодействующих с данными рецепторами соединений. Для 139 из них возможность взаимодействия с цистенил-лейкотриеновыми рецепторами была проверена экспериментально. Из исследованных соединений десять оказались способны существенно снижать активность CysLT1R и 17 — CysLT2R. Из этих соединений по три наиболее эффективных для каждого рецептора были дополнительно протестированы исследователями.
Ключевой находкой работы стало то, что авторы показали практически полное ингибирование активности мутантной формы CysLT2R (L129Q) одним из найденных соединений. Активность данного рецептора связана с развитием увеальной меланомы (редкого вида рака глаза). Таким образом, исследователи из МФТИ нашли несколько перспективных соединений, которые могут стать основой лекарства от увеальной меланомы.
Telegram 
Дзен 
VK От рыб произошли все наземные позвоночные, включая нас, но как именно рыбы стали главным населением морей — до последнего времени оставалось неясным. Авторы новой научной работы попытались доказать, что причиной этого было вымирание, возможно, вызванное белыми ночами.
В Олдувайском ущелье на севере Танзании ученые обнаружили скелет слона возрастом 1,78 миллиона лет, а рядом с ним — необычные для того времени каменные орудия. Авторы нового исследования полагают, что им удалось найти древнейшее место разделки гигантской добычи.
На юге Африки ученые обнаружили коллекцию небольших каменных стрел. С виду — обычные артефакты древнего человека. Но современные технологии позволили выявить их смертельный секрет. Эти наконечники, которым почти 60 тысяч лет, сохранили следы яда. Авторы нового исследования пришли к выводу, что древние охотники стали использовать яды намного раньше, чем считала наука.
На юге Африки ученые обнаружили коллекцию небольших каменных стрел. С виду — обычные артефакты древнего человека. Но современные технологии позволили выявить их смертельный секрет. Эти наконечники, которым почти 60 тысяч лет, сохранили следы яда. Авторы нового исследования пришли к выводу, что древние охотники стали использовать яды намного раньше, чем считала наука.
От рыб произошли все наземные позвоночные, включая нас, но как именно рыбы стали главным населением морей — до последнего времени оставалось неясным. Авторы новой научной работы попытались доказать, что причиной этого было вымирание, возможно, вызванное белыми ночами.
Ученые десятилетиями ищут кости мамонтов, которые, по данным генетиков, могли дожить на материке до бронзового века. Очередная потенциальная находка с Аляски, считавшаяся остатками мамонтов, после проверки оказалась костями китов, умерших около двух тысяч лет назад.
На скалистых берегах аргентинской Патагонии разворачивается настоящая драма. Магеллановы пингвины, долгое время чувствовавшие себя в безопасности на суше в своих многотысячных колониях, столкнулись с новым и беспощадным врагом. Их извечные морские страхи — касатки и морские леопарды — теперь блекнут перед угрозой, пришедшей из глубины материка. Виновник переполоха — грациозный и мощный хищник, недавно вернувшийся на эти земли после долгого изгнания.
Среди самых интригующих открытий космического телескопа «Джеймс Уэбб» — компактные объекты, получившие название «маленькие красные точки». Их видели только в самых дальних уголках Вселенной. Большинство возникло в первый миллиард лет после Большого взрыва, и ученые предполагали, что такие источники представляют собой небольшие компактные галактики. Однако международная команда астрономов пришла к иному выводу. Они предположили, что на самом деле «маленькие красные точки» — черные дыры, окруженные массивной газовой оболочкой.
Ученые задались вопросом: почему два расположенных по соседству спутника Юпитера такие разные, ведь на Ио повсеместно извергаются вулканы, а Европа полностью покрыта многокилометровой коркой льда. Есть версия, что Ио когда-то тоже была богата водой, но по итогам недавнего исследования это сочли неправдоподобным.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно