Расшифрованные структуры рецепторов позволят найти эффективные лекарства от рака и астмы — Naked Science
25.12.2020
ФизТех

Расшифрованные структуры рецепторов позволят найти эффективные лекарства от рака и астмы

5.1

Структурные биологи из МФТИ совместно с коллегами из США провели два дополняющих друг друга исследования цистенил-лейкотриеновых рецепторов. Результаты представляют большой интерес для медицины. Найденные методом виртуального скрининга химические соединения могут стать новыми, не имеющими аналогов в мире, лекарствами от астмы и редких видов рака.

Структура лиганд-связывающего кармана CysLT1R / ©Biomolecules

Обе работы опубликованы в высокорейтинговых научных изданиях Nature Scientific Data и Biomolecules. Цистенил-лейкотриеновые рецепторы (CysLTR) представляют собой мембранные белки из семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptors). В организме человека эти рецепторы реагируют на эндогенные цистенил-лейкотриены – сигнальные вещества, участвующие в развитии воспалительных процессов.

Известно два типа CysLTR (CysLT1R и CysLT2R): они имеют около 40 процентов гомологии по последовательности (упрощенно говоря, 40 процентов аминокислот у них одинаковые) и немного отличающуюся специфичность, но по-разному экспрессируются в организме. Эти рецепторы участвуют в воспалительных реакциях, в частности в развитии астмы, аллергического ринита и сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на клиническую важность, известно немного лекарств, направленных на эти рецепторы (монтелукаст, зафирлукаст и другие). Причем известные лекарства имеют недостаточную эффективность в тяжелых случаях, а также вызывают нежелательные побочные эффекты. Значительный вклад в разработку новых лекарств внесли биофизики из МФТИ.

В первой статье в крупнейшем журнале Nature Scientific Data авторы опубликовали структурные данные для двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов, полученные методами серийной синхротронной и серийной фемтосекундной кристаллографии, и предложили методы обработки этих данных.

«Серийная кристаллография — передовой метод современной структурной биологии. Путем сбора дифракционной картины с большого количества кристаллов этот способ позволяет получать структурные данные объектов, ранее недоступных для традиционной кристаллографии — например, человеческих мембранных белков из класса GPCR. Мы надеемся, что наша работа внесет значительный вклад в разработку алгоритмов для передовых структурно-биологических методов», — комментирует Валентин Борщевский, заместитель заведующего лабораторией перспективных исследований мембранных белков МФТИ.

Вторая работа логически продолжает первую. Благодаря наличию трехмерных структур двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов оказался возможным поиск веществ, взаимодействующих с ними. В этой работе авторы, используя трехмерные компьютерные модели CysLT1R и CysLT2R, провели виртуальный поиск взаимодействующих с ними веществ. Поиск проводили методом молекулярного докинга, при этом было проверено около 680 миллионов возможных химических соединений.

«Рациональный дизайн лекарств — современная методика разработки лекарственных препаратов, которая, по разным оценкам, ускоряет разработку лекарств в среднем на три года и удешевляет на 20-30 процентов. Виртуальный скрининг с использованием структур — ключевой метод начального этапа дизайна. В нашей работе мы успешно использовали этот способ для CysLT-рецепторов и нашли несколько потенциально многообещающих молекул, которые, однако, нуждаются в дальнейшей оптимизации, если мы хотим использовать их в живых организмах.

Важно, что нам удалось найти молекулу, которая “деактивирует” онкогенный мутант CysLT2R, — она потенциально может стать лекарством от увеальной меланомы», — рассказывает Алексей Мишин, заместитель заведующего лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G белком, МФТИ.

Молекулярный докинг. Малая молекула стыкуется с белком / ©ru.wikipedia.org

В результате авторы нашли 155 потенциально взаимодействующих с данными рецепторами соединений. Для 139 из них возможность взаимодействия с цистенил-лейкотриеновыми рецепторами была проверена экспериментально. Из исследованных соединений десять оказались способны существенно снижать активность CysLT1R и 17 — CysLT2R. Из этих соединений по три наиболее эффективных для каждого рецептора были дополнительно протестированы исследователями.

Ключевой находкой работы стало то, что авторы показали практически полное ингибирование активности мутантной формы CysLT2R (L129Q) одним из найденных соединений. Активность данного рецептора связана с развитием увеальной меланомы (редкого вида рака глаза). Таким образом, исследователи из МФТИ нашли несколько перспективных соединений, которые могут стать основой лекарства от увеальной меланомы.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Вчера, 13:00
Ольга Иванова

Одно из самых крупных исследований показало, что фазы Луны, вероятно, в самом деле влияют на наш сон, а зависит это от пола.

8 часов назад
Мария Азарова

Ученые посадили мышей, больных раком, на диету с разным содержанием хлорида натрия, а затем проверяли различия в росте опухоли. Как выяснилось, у грызунов, потреблявших больше соли, наблюдалось увеличение количества бифидобактерий и иммунных клеток, атакующих новообразование.

Позавчера, 15:26
Александр Березин

Сегодня на Землю вернулся экипаж Inspiration 4. Пресса уже единодушно пишет об этом так: большой и яркий успех амбициозной космической компании. Без единого профессионала-астронавта — и взлетели выше МКС! Все это правда. Но правда и другое: сам Илон Маск и все, кто хорошо представляют себе пилотируемые космические полеты, находились в напряжении на протяжении троих суток, пока четверо смелых из Inspiration 4 были в космосе. И можно с уверенностью сказать, что впереди у SpaceX, кажется, еще более рискованные полеты. Попробуем разобраться почему.

15 сентября
Ольга Иванова

Американские исследователи выяснили, что в женских тампонах содержатся летучие органические соединения, которые влияют на присутствие этих веществ в моче. Интересно, что в прокладках их содержание значительно ниже.

15 сентября
ПНИПУ

Ученые Пермского Политеха и Хуачжунского университета науки и технологии (КНР) создали уникальную технологию, которая позволит предприятиям производить промышленные изделия без дефектов. Лазерная сварка в вакууме позволит повысить качество ответственных конструкций в аэрокосмической и машиностроительной отраслях. Российские и зарубежные ученые реализовали разработку благодаря уникальному проекту международных исследовательских групп (МИГов), который действует в Пермском крае с 2011 года и не имеет аналогов в России.

Позавчера, 15:26
Александр Березин

Сегодня на Землю вернулся экипаж Inspiration 4. Пресса уже единодушно пишет об этом так: большой и яркий успех амбициозной космической компании. Без единого профессионала-астронавта — и взлетели выше МКС! Все это правда. Но правда и другое: сам Илон Маск и все, кто хорошо представляют себе пилотируемые космические полеты, находились в напряжении на протяжении троих суток, пока четверо смелых из Inspiration 4 были в космосе. И можно с уверенностью сказать, что впереди у SpaceX, кажется, еще более рискованные полеты. Попробуем разобраться почему.

3 сентября
Алиса Гаджиева

Два бронзовых тарана и свинцовые пули обнаружили на месте битвы при Эгатских островах, состоявшейся почти 23 века назад.

11 сентября
Алиса Гаджиева

Необычное погребение обнаружили во время работ по устройству пруда в гольф-клубе.

9 сентября
Алиса Гаджиева

Необычный артефакт обнаружили в одном из пунктов сбора вторсырья в Красноярском крае.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: