Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Расшифрованные структуры рецепторов позволят найти эффективные лекарства от рака и астмы
Структурные биологи из МФТИ совместно с коллегами из США провели два дополняющих друг друга исследования цистенил-лейкотриеновых рецепторов. Результаты представляют большой интерес для медицины. Найденные методом виртуального скрининга химические соединения могут стать новыми, не имеющими аналогов в мире, лекарствами от астмы и редких видов рака.
Обе работы опубликованы в высокорейтинговых научных изданиях Nature Scientific Data и Biomolecules. Цистенил-лейкотриеновые рецепторы (CysLTR) представляют собой мембранные белки из семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptors). В организме человека эти рецепторы реагируют на эндогенные цистенил-лейкотриены – сигнальные вещества, участвующие в развитии воспалительных процессов.
Известно два типа CysLTR (CysLT1R и CysLT2R): они имеют около 40 процентов гомологии по последовательности (упрощенно говоря, 40 процентов аминокислот у них одинаковые) и немного отличающуюся специфичность, но по-разному экспрессируются в организме. Эти рецепторы участвуют в воспалительных реакциях, в частности в развитии астмы, аллергического ринита и сердечно-сосудистых заболеваний.
Несмотря на клиническую важность, известно немного лекарств, направленных на эти рецепторы (монтелукаст, зафирлукаст и другие). Причем известные лекарства имеют недостаточную эффективность в тяжелых случаях, а также вызывают нежелательные побочные эффекты. Значительный вклад в разработку новых лекарств внесли биофизики из МФТИ.
В первой статье в крупнейшем журнале Nature Scientific Data авторы опубликовали структурные данные для двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов, полученные методами серийной синхротронной и серийной фемтосекундной кристаллографии, и предложили методы обработки этих данных.
«Серийная кристаллография — передовой метод современной структурной биологии. Путем сбора дифракционной картины с большого количества кристаллов этот способ позволяет получать структурные данные объектов, ранее недоступных для традиционной кристаллографии — например, человеческих мембранных белков из класса GPCR. Мы надеемся, что наша работа внесет значительный вклад в разработку алгоритмов для передовых структурно-биологических методов», — комментирует Валентин Борщевский, заместитель заведующего лабораторией перспективных исследований мембранных белков МФТИ.
Вторая работа логически продолжает первую. Благодаря наличию трехмерных структур двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов оказался возможным поиск веществ, взаимодействующих с ними. В этой работе авторы, используя трехмерные компьютерные модели CysLT1R и CysLT2R, провели виртуальный поиск взаимодействующих с ними веществ. Поиск проводили методом молекулярного докинга, при этом было проверено около 680 миллионов возможных химических соединений.
«Рациональный дизайн лекарств — современная методика разработки лекарственных препаратов, которая, по разным оценкам, ускоряет разработку лекарств в среднем на три года и удешевляет на 20-30 процентов. Виртуальный скрининг с использованием структур — ключевой метод начального этапа дизайна. В нашей работе мы успешно использовали этот способ для CysLT-рецепторов и нашли несколько потенциально многообещающих молекул, которые, однако, нуждаются в дальнейшей оптимизации, если мы хотим использовать их в живых организмах.
Важно, что нам удалось найти молекулу, которая “деактивирует” онкогенный мутант CysLT2R, — она потенциально может стать лекарством от увеальной меланомы», — рассказывает Алексей Мишин, заместитель заведующего лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G белком, МФТИ.
В результате авторы нашли 155 потенциально взаимодействующих с данными рецепторами соединений. Для 139 из них возможность взаимодействия с цистенил-лейкотриеновыми рецепторами была проверена экспериментально. Из исследованных соединений десять оказались способны существенно снижать активность CysLT1R и 17 — CysLT2R. Из этих соединений по три наиболее эффективных для каждого рецептора были дополнительно протестированы исследователями.
Ключевой находкой работы стало то, что авторы показали практически полное ингибирование активности мутантной формы CysLT2R (L129Q) одним из найденных соединений. Активность данного рецептора связана с развитием увеальной меланомы (редкого вида рака глаза). Таким образом, исследователи из МФТИ нашли несколько перспективных соединений, которые могут стать основой лекарства от увеальной меланомы.
Авторы нового исследования рассказали, каким образом древние люди доставляли многотонные камни к месту строительства крупнейшего в Европе мегалитического сооружения.
На проходящей в Шанхае выставке Marintec China 2023 государственная китайская верфь заявила о намерении построить самый большой в мире атомный контейнеровоз (на 24 тысячи стандартных контейнеров). Необычной чертой 400-метрового гиганта должен стать реактор такого типа, который до сих пор никому не удавалось заставить работать штатно.
Ученые проанализировали содержание тяжелых элементов в современных звездах и нашли новые закономерности, которые пока можно объяснить лишь распадом еще более тяжелых элементов. Из этого следует, что древние звезды синтезировали необычайно тяжелые элементы — намного тяжелее, чем любые, обнаруженные в земной природе.
Авторы нового исследования рассказали, каким образом древние люди доставляли многотонные камни к месту строительства крупнейшего в Европе мегалитического сооружения.
Впервые вблизи сверхмассивной черной дыры в центре Млечного Пути обнаружили звезду из другой галактики. По данным наблюдений за восемь лет ученые смогли определить состав, скорость и другие параметры этого объекта.
На проходящей в Шанхае выставке Marintec China 2023 государственная китайская верфь заявила о намерении построить самый большой в мире атомный контейнеровоз (на 24 тысячи стандартных контейнеров). Необычной чертой 400-метрового гиганта должен стать реактор такого типа, который до сих пор никому не удавалось заставить работать штатно.
Парниковый эффект от американского природного газа, поставляемого в Старый Свет, неожиданно оказался выше, чем от сжигания местного угля. И намного выше, чем от российского газа.
Судно Yara Eyde станет первым, плавающим только на этом виде топлива, что потребует существенных модификаций судового двигателя. Его токсичность настолько высока, что предельно допустимая концентрация подобного горючего в 15 раз ниже, чем у солярки, применяемой в контейнеровозах сегодня. Производитель решился на столь непростой шаг ради экологии.
Известно всего несколько примеров злокачественных опухолей, которые ведут себя подобно инфекции — передаются другим организмам. Среди них — трансмиссивный рак двустворчатых моллюсков BTN. Авторы новой статьи описали географические и экологические аспекты распространения BTN среди мидий в Баренцевом море, оценили число больных моллюсков и узнали, как расселение «заразного рака» связано с Северным морским путем.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
ПонятноИз-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
ПонятноНаши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
ПонятноМы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
ПонятноМы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно
Комментарии