• Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
25.12.2020
ФизТех
1 649

Расшифрованные структуры рецепторов позволят найти эффективные лекарства от рака и астмы

5.1

Структурные биологи из МФТИ совместно с коллегами из США провели два дополняющих друг друга исследования цистенил-лейкотриеновых рецепторов. Результаты представляют большой интерес для медицины. Найденные методом виртуального скрининга химические соединения могут стать новыми, не имеющими аналогов в мире, лекарствами от астмы и редких видов рака.

Структура лиганд-связывающего кармана CysLT1R / ©Biomolecules / Автор: Михаил Григорьев

Обе работы опубликованы в высокорейтинговых научных изданиях Nature Scientific Data и Biomolecules. Цистенил-лейкотриеновые рецепторы (CysLTR) представляют собой мембранные белки из семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptors). В организме человека эти рецепторы реагируют на эндогенные цистенил-лейкотриены – сигнальные вещества, участвующие в развитии воспалительных процессов.

Известно два типа CysLTR (CysLT1R и CysLT2R): они имеют около 40 процентов гомологии по последовательности (упрощенно говоря, 40 процентов аминокислот у них одинаковые) и немного отличающуюся специфичность, но по-разному экспрессируются в организме. Эти рецепторы участвуют в воспалительных реакциях, в частности в развитии астмы, аллергического ринита и сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на клиническую важность, известно немного лекарств, направленных на эти рецепторы (монтелукаст, зафирлукаст и другие). Причем известные лекарства имеют недостаточную эффективность в тяжелых случаях, а также вызывают нежелательные побочные эффекты. Значительный вклад в разработку новых лекарств внесли биофизики из МФТИ.

В первой статье в крупнейшем журнале Nature Scientific Data авторы опубликовали структурные данные для двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов, полученные методами серийной синхротронной и серийной фемтосекундной кристаллографии, и предложили методы обработки этих данных.

«Серийная кристаллография — передовой метод современной структурной биологии. Путем сбора дифракционной картины с большого количества кристаллов этот способ позволяет получать структурные данные объектов, ранее недоступных для традиционной кристаллографии — например, человеческих мембранных белков из класса GPCR. Мы надеемся, что наша работа внесет значительный вклад в разработку алгоритмов для передовых структурно-биологических методов», — комментирует Валентин Борщевский, заместитель заведующего лабораторией перспективных исследований мембранных белков МФТИ.

Вторая работа логически продолжает первую. Благодаря наличию трехмерных структур двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов оказался возможным поиск веществ, взаимодействующих с ними. В этой работе авторы, используя трехмерные компьютерные модели CysLT1R и CysLT2R, провели виртуальный поиск взаимодействующих с ними веществ. Поиск проводили методом молекулярного докинга, при этом было проверено около 680 миллионов возможных химических соединений.

«Рациональный дизайн лекарств — современная методика разработки лекарственных препаратов, которая, по разным оценкам, ускоряет разработку лекарств в среднем на три года и удешевляет на 20-30 процентов. Виртуальный скрининг с использованием структур — ключевой метод начального этапа дизайна. В нашей работе мы успешно использовали этот способ для CysLT-рецепторов и нашли несколько потенциально многообещающих молекул, которые, однако, нуждаются в дальнейшей оптимизации, если мы хотим использовать их в живых организмах.

Важно, что нам удалось найти молекулу, которая “деактивирует” онкогенный мутант CysLT2R, — она потенциально может стать лекарством от увеальной меланомы», — рассказывает Алексей Мишин, заместитель заведующего лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G белком, МФТИ.

Молекулярный докинг. Малая молекула стыкуется с белком / ©ru.wikipedia.org

В результате авторы нашли 155 потенциально взаимодействующих с данными рецепторами соединений. Для 139 из них возможность взаимодействия с цистенил-лейкотриеновыми рецепторами была проверена экспериментально. Из исследованных соединений десять оказались способны существенно снижать активность CysLT1R и 17 — CysLT2R. Из этих соединений по три наиболее эффективных для каждого рецептора были дополнительно протестированы исследователями.

Ключевой находкой работы стало то, что авторы показали практически полное ингибирование активности мутантной формы CysLT2R (L129Q) одним из найденных соединений. Активность данного рецептора связана с развитием увеальной меланомы (редкого вида рака глаза). Таким образом, исследователи из МФТИ нашли несколько перспективных соединений, которые могут стать основой лекарства от увеальной меланомы.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Предстоящие мероприятия
Вчера, 18:05
Игорь Байдов

В лесах Демократической Республики Конго, где живут бонобо, царит особенный порядок. Власть там принадлежит самкам, а не крупным и сильным самцам. Ученые три десятилетия наблюдали за этими человекообразными обезьянами, чтобы понять, как слабые физически самки становятся лидерами.

Вчера, 18:37
Редакция Naked Science

Квентин Стипп (Quentin Stipp) — американский концепт-художник и цифровой иллюстратор, чьи работы поражают воображение поклонников научной фантастики и фэнтези.

Позавчера, 19:20
Березин Александр

Западные колонии финикийцев включали сильнейшую морскую державу древнего Средиземноморья — Карфаген. Его жители использовали финикийский язык и поклонялись соответствующим богам. Теперь генетики заявили, что практически все эти люди — не потомки финикийских колонистов. Происхождение их в связи с этим довольно загадочно.

20 апреля
Полина Меньшова

Распространено мнение, что, чем чаще пара занимается сексом, тем сильнее каждый из партнеров доволен отношениями. Международная команда исследователей проверила этот тезис.

18 апреля
Березин Александр

Ведущая космическая компания планеты предложила Пентагону «подписку» на услуги крупной спутниковой группировки. Она станет крупнейшим созвездием космических аппаратов, построенным в военных целях. Однако данные об этом исходят от информационного агентства Reuters, которое неоднократно публиковало фейки о компаниях Илона Маска.

Позавчера, 19:20
Березин Александр

Западные колонии финикийцев включали сильнейшую морскую державу древнего Средиземноморья — Карфаген. Его жители использовали финикийский язык и поклонялись соответствующим богам. Теперь генетики заявили, что практически все эти люди — не потомки финикийских колонистов. Происхождение их в связи с этим довольно загадочно.

8 апреля
Березин Александр

До 13 тысяч лет назад в Северной Америке жил вид, который ученые до недавнего времени считали волком. Компания Colossal Biosciences объявила о возрождении этого вымершего вида, но биологические детали ставят ее заявление под серьезное сомнение.

2 апреля
Березин Александр

Известный американский отраслевой обозреватель Эрик Бергер взял интервью у экипажа космического корабля Boeing, из-за технических проблем которого два астронавта задержались на орбите на девять месяцев вместо одной недели. Детали, которые они озвучили, указывают на серьезные проблемы Starliner, о которых ранее умалчивали. Люди провели немало времени при глубоко нештатной температуре. При слегка другом сценарии миссии экипаж корабля мог погибнуть. Официальные заявления NASA и Boeing сразу после июньского полета к МКС, судя по интервью, были заведомо неправдивыми.

16 апреля
Андрей

Многие знают, как популярны сувениры из окаменелостей — зубы древних акул или полированные панцири аммонитов. Но чем реже встречаются такие артефакты, тем они ценнее, то есть на них можно много заработать. И это проблема для палеонтологов. Американский специалист по тираннозаврам оценил ущерб, который нанесла коммерческая добыча костей T. rex и подсчитал среднюю цену таких образцов. Оказалось, больше половины найденных тирексов находится в частных руках, а значит, для науки они недоступны или ненадежны.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий
Подтвердить?
Подтвердить?
Причина отклонения
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно