Расшифрованные структуры рецепторов позволят найти эффективные лекарства от рака и астмы — Naked Science
9 минут
ФизТех

Расшифрованные структуры рецепторов позволят найти эффективные лекарства от рака и астмы

5.1

Структурные биологи из МФТИ совместно с коллегами из США провели два дополняющих друг друга исследования цистенил-лейкотриеновых рецепторов. Результаты представляют большой интерес для медицины. Найденные методом виртуального скрининга химические соединения могут стать новыми, не имеющими аналогов в мире, лекарствами от астмы и редких видов рака.

Структура лиганд-связывающего кармана CysLT1R / ©Biomolecules

Обе работы опубликованы в высокорейтинговых научных изданиях Nature Scientific Data и Biomolecules. Цистенил-лейкотриеновые рецепторы (CysLTR) представляют собой мембранные белки из семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptors). В организме человека эти рецепторы реагируют на эндогенные цистенил-лейкотриены – сигнальные вещества, участвующие в развитии воспалительных процессов.

Известно два типа CysLTR (CysLT1R и CysLT2R): они имеют около 40 процентов гомологии по последовательности (упрощенно говоря, 40 процентов аминокислот у них одинаковые) и немного отличающуюся специфичность, но по-разному экспрессируются в организме. Эти рецепторы участвуют в воспалительных реакциях, в частности в развитии астмы, аллергического ринита и сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на клиническую важность, известно немного лекарств, направленных на эти рецепторы (монтелукаст, зафирлукаст и другие). Причем известные лекарства имеют недостаточную эффективность в тяжелых случаях, а также вызывают нежелательные побочные эффекты. Значительный вклад в разработку новых лекарств внесли биофизики из МФТИ.

В первой статье в крупнейшем журнале Nature Scientific Data авторы опубликовали структурные данные для двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов, полученные методами серийной синхротронной и серийной фемтосекундной кристаллографии, и предложили методы обработки этих данных.

«Серийная кристаллография — передовой метод современной структурной биологии. Путем сбора дифракционной картины с большого количества кристаллов этот способ позволяет получать структурные данные объектов, ранее недоступных для традиционной кристаллографии — например, человеческих мембранных белков из класса GPCR. Мы надеемся, что наша работа внесет значительный вклад в разработку алгоритмов для передовых структурно-биологических методов», — комментирует Валентин Борщевский, заместитель заведующего лабораторией перспективных исследований мембранных белков МФТИ.

Вторая работа логически продолжает первую. Благодаря наличию трехмерных структур двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов оказался возможным поиск веществ, взаимодействующих с ними. В этой работе авторы, используя трехмерные компьютерные модели CysLT1R и CysLT2R, провели виртуальный поиск взаимодействующих с ними веществ. Поиск проводили методом молекулярного докинга, при этом было проверено около 680 миллионов возможных химических соединений.

«Рациональный дизайн лекарств — современная методика разработки лекарственных препаратов, которая, по разным оценкам, ускоряет разработку лекарств в среднем на три года и удешевляет на 20-30 процентов. Виртуальный скрининг с использованием структур — ключевой метод начального этапа дизайна. В нашей работе мы успешно использовали этот способ для CysLT-рецепторов и нашли несколько потенциально многообещающих молекул, которые, однако, нуждаются в дальнейшей оптимизации, если мы хотим использовать их в живых организмах.

Важно, что нам удалось найти молекулу, которая “деактивирует” онкогенный мутант CysLT2R, — она потенциально может стать лекарством от увеальной меланомы», — рассказывает Алексей Мишин, заместитель заведующего лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G белком, МФТИ.

Молекулярный докинг. Малая молекула стыкуется с белком / ©ru.wikipedia.org

В результате авторы нашли 155 потенциально взаимодействующих с данными рецепторами соединений. Для 139 из них возможность взаимодействия с цистенил-лейкотриеновыми рецепторами была проверена экспериментально. Из исследованных соединений десять оказались способны существенно снижать активность CysLT1R и 17 — CysLT2R. Из этих соединений по три наиболее эффективных для каждого рецептора были дополнительно протестированы исследователями.

Ключевой находкой работы стало то, что авторы показали практически полное ингибирование активности мутантной формы CysLT2R (L129Q) одним из найденных соединений. Активность данного рецептора связана с развитием увеальной меланомы (редкого вида рака глаза). Таким образом, исследователи из МФТИ нашли несколько перспективных соединений, которые могут стать основой лекарства от увеальной меланомы.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
ФизТех
212 статей
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
26 февраля
10 минут
Василий Парфенов

Даже при разработке точнейших научных инструментов случаются разные технические сюрпризы — и хорошо, если приятные. К счастью, именно так вышло на этот раз. Ученые получили очередную порцию данных с космического аппарата Parker Solar Probe и здорово удивились. На сделанном в оптическом диапазоне снимке ночной стороны Венеры видны детали поверхности, обычно скрытые плотными облаками. Теперь предстоит решить загадку: либо камера оказалась чувствительна к инфракрасному диапазону излучения, либо случайно обнаружилось «окно» для наблюдений через атмосферу этой планеты.

26 февраля
8 минут
Мария Азарова

Математическое моделирование позволило подсчитать, что большинство случаев тяжелого течения коронавирусного заболевания и госпитализаций по этой причине в США оказались связаны с одним из четырех кардиометаболических нарушений, а главным образом — с ожирением.

28 февраля
75 минут
Редакция

Наверное, еще с того момента, как первые наши прапрапредки обрели сознание, человек боялся смерти и искал пути ее предотвратить или отсрочить. Древний человек жаждал утешения в представлениях о загробном мире, позже алхимики пытались изобрести зелья, которые помогли бы достичь бессмертия. С развитием науки ученые стремились понять, как работает наша смертность на клеточном уровне и еще глубже – и можно ли серьезно изменить отмеренный человеку век. Именно о теломерах часто говорят как о некоем секрете долголетия, том самом волшебном рычаге в ДНК, который может прибавить один-два десятка лет к нашей жизни. Так ли это?

26 февраля
10 минут
Василий Парфенов

Даже при разработке точнейших научных инструментов случаются разные технические сюрпризы — и хорошо, если приятные. К счастью, именно так вышло на этот раз. Ученые получили очередную порцию данных с космического аппарата Parker Solar Probe и здорово удивились. На сделанном в оптическом диапазоне снимке ночной стороны Венеры видны детали поверхности, обычно скрытые плотными облаками. Теперь предстоит решить загадку: либо камера оказалась чувствительна к инфракрасному диапазону излучения, либо случайно обнаружилось «окно» для наблюдений через атмосферу этой планеты.

23 февраля
4 минуты
Виктория Сафронова

Звук — шум от передвижения марсохода — записан одним из его микрофонов.

22 февраля
5 минут
Илья Ведмеденко

Новое видео демонстрирует использование новейшего российского разведывательно-ударного БПЛА «Орион» на территории Сирии. Ранее этот комплекс приняли на вооружение.

21 февраля
20 минут
Василий Парфенов

Кого и что только ни успели уже обвинить в технологической катастрофе, которая произошла на этой неделе в США. Но эмоции плавно оседают, и начинают появляться первые результаты разбирательства. А они порой вызывают искреннее недоумение, честно говоря.

2 февраля
44 минуты
Александр Березин

В научном журнале The Lancet появились итоги клинических испытаний «Спутника-V», и на первый взгляд эта публикация — триумф. Российская вакцина показала эффективность выше, чем у Pfizer и Moderna. Увы, на этом хорошие новости закончились. Плохих две.

26 февраля
10 минут
Василий Парфенов

Даже при разработке точнейших научных инструментов случаются разные технические сюрпризы — и хорошо, если приятные. К счастью, именно так вышло на этот раз. Ученые получили очередную порцию данных с космического аппарата Parker Solar Probe и здорово удивились. На сделанном в оптическом диапазоне снимке ночной стороны Венеры видны детали поверхности, обычно скрытые плотными облаками. Теперь предстоит решить загадку: либо камера оказалась чувствительна к инфракрасному диапазону излучения, либо случайно обнаружилось «окно» для наблюдений через атмосферу этой планеты.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: