Ученые определили 3D-структуру лекарства от послеродового кровотечения и связанного с ним рецептора — Naked Science
10 минут
ФизТех

Ученые определили 3D-структуру лекарства от послеродового кровотечения и связанного с ним рецептора

4.1

Международная группа ученых впервые установила кристаллическую структуру комплекса из клеточного рецептора и связанного с ним лекарства мизопростола, применяемого для лечения послеродового кровотечения.

Ученые определили 3D-структуру лекарства от послеродового кровотечения и связанного с ним рецептора / ©Пресс-служба МФТИ

Международная группа ученых из США, Канады, Китая и России впервые установила кристаллическую структуру комплекса из клеточного рецептора и связанного с ним лекарства мизопростола, применяемого для лечения послеродового кровотечения. Работа опубликована в Nature Chemical Biology.Мизопростол и простагландины

Одной из главных причин женской смертности после родов является послеродовое кровотечение. Всемирной организацией здравоохранения основным средством профилактики этой болезни был признан окситоцин, однако из-за своей нестабильности и дороговизны он недоступен большинству людей в развивающихся странах. Напротив, дешевый и стабильный мизопростол получил широкое распространение, но из-за недостаточной селективности он обладает рядом серьезных побочных эффектов.

Мизопростол — близкий аналог естественных биоактивных липидов простагландиновE (prostaglandins E — PGE), которые участвуют во многих физиологических процессах, таких как роды, воспаление, лихорадка, атеросклероз, сердечная ишемия, астма и другие. Простагландины синтезируются локально в тканях и распознаются клетками с помощью рецепторов, сопряженных с G-белками (G-protein-coupled receptors — GPCR ).

В 2012 году за исследование таких рецепторов была присуждена Нобелевская премия по химии Роберту Лефковитцу и Брайану Кобилке. Оказалось, что GPCR находятся на поверхности клетки (в клеточной мембране) и принимают сигнал извне, связываясь с внеклеточными молекулами, а затем активируют G-белки, которые в свою очередь передают сигнал внутрь клетки. Это своего рода уникальный способ общения клеток между собой и окружающей средой, поэтому многие лекарственные средства нацелены на GPCR, в том числе мизопростол. До сегодняшнего момента структура мизопростола, связанного с рецептором, не была изучена в деталях, поэтому улучшить лекарство было невозможно.Форма имеет значение 

В процессах, происходящих в клетках нашего организма, большое значение имеет форма (пространственная структура) молекул, и во многом именно она определяет функции молекул. Чем лучше молекула связывается с целевым рецептором, тем вероятнее, что правильный (однозначный) сигнал будет передан внутрь клетки. В противном случае молекула, не обладая достаточной селективностью к одному рецептору, может воздействовать на несколько рецепторов и вызывать побочные эффекты.

Основной метод детального изучения пространственной структуры молекул — рентгеноструктурный анализ. Для того, чтобы молекулу изучить данным методом, ее необходимо перевести в кристаллическое состояние, чтобы «зафиксировать» молекулы на время эксперимента. Однако некоторые молекулы тяжело кристаллизуются или вообще не поддаются кристаллизации. Примером сложно кристаллизующихся белков являются GPCR: выделение их из мембраны, в которой они находятся, может привести к изменению пространственной структуры, поэтому наиболее успешным способом является кристаллизация непосредственно из липидного окружения.

Для этого используют так называемую липидную кубическую фазу. Эта фаза возникает самопроизвольно при смешивании некоторых липидов с водой. Липиды при этом формируют липидный бислой (как у клеточной мембраны), а затем образуют периодические трехмерные полые структуры с кубической симметрией. В такие структуры можно поместить мембранный белок для сохранения его естественной формы.

Другим ограничением традиционного рентгеноструктурного анализа являются радиационные повреждения молекул при прохождении через них рентгеновского излучения. Эти проблемы могут быть решены с помощью новых источников рентгеновского излучения — рентгеновских лазеров на свободных электронах (X-ray free electron laser — XFEL).

Они позволяют облучать исследуемые вещества ультракороткими импульсами длительностью в несколько фемтосекунд (1фс = 10-15 с), за это время молекулы не успевают разрушиться, а атомы в молекуле — изменить свое положение в пространстве. С помощью такой технологии можно даже проследить отдельные стадии взаимодействия молекул.Структура комплекса «мизопростол — рецептор»

Авторы работы впервые представили кристаллическую структуру мизопростола, связанного с целевым рецептором с разрешением 2,5 Å (для сравнения: размер атома углерода ~ 1,5 Å). Для достижения этой цели ученые закристаллизовали систему «мизопростол — рецептор» в липидной кубической фазе и использовали технологию XFEL.

Ученые обнаружили, что простагландиновый рецептор содержит небольшой «карман», в котором происходит связывание с мизопростолом. Несмотря на то, что исследуемый рецептор простогландина по форме близок к другим GPCR, после связывания с мизопростолом «карман» рецептора полностью закупоривается молекулярной «крышкой», что нехарактерно для большинства GPCR. Также авторы статьи обнаружили «слабые» места в связывании рецептора с мизопростолом и провели моделирование других близких аналогов простагландинов E c улучшенной селективностью. В будущем это может послужить базой для создания нового поколения лекарственных средств.

Взаимодействие мизопростола с рецептором / Источник Martin Audet et al., Nature Chemical Biology

«Пространственная структура комплекса “мизопростол — рецептор”, описанная в нашей работе, может служить отправной точкой для создания будущих лекарственных средств, сочетающих преимущества мизопростола и безопасность применения», — комментирует один из соавторов статьи, заведующий лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G белком, МФТИ Вадим Черезов.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
8 часов назад
10 минут
Мария Азарова

Исследование американских кардиологов показало, что алкоголь практически неминуемо влияет на сердечный ритм, приводя к фибрилляции предсердий. Всего одна порция вина, пива или другого спиртного более чем в шесть раз повысила риск приступа в течение следующих четырех часов.

Вчера, 22:01
5 минут
Мария Азарова

В среднем интернет-пользователь тратит 32 секунды на выполнение задачи CAPTCHA, подсчитали эксперты. Таким образом, в сумме у человечества ежедневно уходит 500 лет на доказательство того, что мы не роботы.

Позавчера, 10:05
2 минуты
Sergei Sobol

Обращаете внимание, какой творческий подход проявляют дизайнеры при создании электрических мотоциклов? Каждый из них уникален своими особенностями, и наш сегодняшний фаворит – концептуальный электрический байк BMW Motorrad – не исключение. Он создан дизайнером из Валенсии Яго Валино (Iago Valino), вдохновившимся кастомными мотоциклами мастерской El Solitario. А эстетика байка навеяна культовыми мотоциклами Ural, в которые советские инженеры добавили собственный взгляд на традиции BMW.

Позавчера, 12:51
39 минут
Александр Березин

В июне 2020 года канадские астрономы рассчитали, что в Млечном Пути может быть пять миллиардов планет, похожих на Землю и вращающихся вокруг звезд, похожих на Солнце. Однако это лишь видимая часть айсберга обитаемых планет. Дело не только в том, что вокруг звезд других типов их больше: и сами условия на экзопланетах в других системах могут быть куда благоприятнее для жизни, чем у нас с вами. Попробуем понять почему.

Позавчера, 10:05
2 минуты
Sergei Sobol

Обращаете внимание, какой творческий подход проявляют дизайнеры при создании электрических мотоциклов? Каждый из них уникален своими особенностями, и наш сегодняшний фаворит – концептуальный электрический байк BMW Motorrad – не исключение. Он создан дизайнером из Валенсии Яго Валино (Iago Valino), вдохновившимся кастомными мотоциклами мастерской El Solitario. А эстетика байка навеяна культовыми мотоциклами Ural, в которые советские инженеры добавили собственный взгляд на традиции BMW.

8 часов назад
10 минут
Мария Азарова

Исследование американских кардиологов показало, что алкоголь практически неминуемо влияет на сердечный ритм, приводя к фибрилляции предсердий. Всего одна порция вина, пива или другого спиртного более чем в шесть раз повысила риск приступа в течение следующих четырех часов.

25 апреля
17 минут
Александр Березин

На этой неделе СМИ выдали новость, от которой можно впасть в шок: «Ранее из России уезжало около 14 тысяч исследователей [в год], теперь — 70 тысяч». Мы внимательно разобрались в ситуации и вынуждены отметить, что ничего подобного не было и нет. В реальности речь вовсе не об ученых и даже не о высококвалифицированных специалистах. Проблемы с учеными в России есть. Но в этом случае речь идет не о них, а о том, что отдельные бывшие комсомольские вожаки, удачно устроившиеся в РАН, перепутали утечку мозгов из России с отъездом из нее гастарбайтеров. Разбираемся, как это у них получилось.

23 апреля
11 минут
Василий Парфенов

Действующий глава NASA в рамках общения с прессой ответил на ряд вопросов, касающихся недавних заявлений российских политиков и главы «Роскосмоса» о скором отказе от собственного сегмента МКС. Администратор заверил всех, что агентство находится в хороших отношениях с Россией, а также поделился информацией о согласовании обмена местами для астронавтов и космонавтов в пилотируемых миссиях двух стран.

24 апреля
9 минут
Мария Азарова

Американские ученые показали обратную связь всех конечных точек смертности с содержанием омега-3-полиненасыщенных жирных кислот. Согласно их выводам, более высокие уровни некоторых основных ПНЖК в тканях и крови могут снижать вероятность смерти от всех причин в среднем на 13% и в итоге замедлять процесс старения.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: