• Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
06.12.2018
ФизТех
275

Ученые определили 3D-структуру лекарства от послеродового кровотечения и связанного с ним рецептора

4.1

Международная группа ученых впервые установила кристаллическую структуру комплекса из клеточного рецептора и связанного с ним лекарства мизопростола, применяемого для лечения послеродового кровотечения.

Ученые определили 3D-структуру лекарства от послеродового кровотечения и связанного с ним рецептора / ©Пресс-служба МФТИ

Международная группа ученых из США, Канады, Китая и России впервые установила кристаллическую структуру комплекса из клеточного рецептора и связанного с ним лекарства мизопростола, применяемого для лечения послеродового кровотечения. Работа опубликована в Nature Chemical Biology.Мизопростол и простагландины

Одной из главных причин женской смертности после родов является послеродовое кровотечение. Всемирной организацией здравоохранения основным средством профилактики этой болезни был признан окситоцин, однако из-за своей нестабильности и дороговизны он недоступен большинству людей в развивающихся странах. Напротив, дешевый и стабильный мизопростол получил широкое распространение, но из-за недостаточной селективности он обладает рядом серьезных побочных эффектов.

Мизопростол — близкий аналог естественных биоактивных липидов простагландиновE (prostaglandins E — PGE), которые участвуют во многих физиологических процессах, таких как роды, воспаление, лихорадка, атеросклероз, сердечная ишемия, астма и другие. Простагландины синтезируются локально в тканях и распознаются клетками с помощью рецепторов, сопряженных с G-белками (G-protein-coupled receptors — GPCR ).

В 2012 году за исследование таких рецепторов была присуждена Нобелевская премия по химии Роберту Лефковитцу и Брайану Кобилке. Оказалось, что GPCR находятся на поверхности клетки (в клеточной мембране) и принимают сигнал извне, связываясь с внеклеточными молекулами, а затем активируют G-белки, которые в свою очередь передают сигнал внутрь клетки. Это своего рода уникальный способ общения клеток между собой и окружающей средой, поэтому многие лекарственные средства нацелены на GPCR, в том числе мизопростол. До сегодняшнего момента структура мизопростола, связанного с рецептором, не была изучена в деталях, поэтому улучшить лекарство было невозможно.Форма имеет значение 

В процессах, происходящих в клетках нашего организма, большое значение имеет форма (пространственная структура) молекул, и во многом именно она определяет функции молекул. Чем лучше молекула связывается с целевым рецептором, тем вероятнее, что правильный (однозначный) сигнал будет передан внутрь клетки. В противном случае молекула, не обладая достаточной селективностью к одному рецептору, может воздействовать на несколько рецепторов и вызывать побочные эффекты.

Основной метод детального изучения пространственной структуры молекул — рентгеноструктурный анализ. Для того, чтобы молекулу изучить данным методом, ее необходимо перевести в кристаллическое состояние, чтобы «зафиксировать» молекулы на время эксперимента. Однако некоторые молекулы тяжело кристаллизуются или вообще не поддаются кристаллизации. Примером сложно кристаллизующихся белков являются GPCR: выделение их из мембраны, в которой они находятся, может привести к изменению пространственной структуры, поэтому наиболее успешным способом является кристаллизация непосредственно из липидного окружения.

Для этого используют так называемую липидную кубическую фазу. Эта фаза возникает самопроизвольно при смешивании некоторых липидов с водой. Липиды при этом формируют липидный бислой (как у клеточной мембраны), а затем образуют периодические трехмерные полые структуры с кубической симметрией. В такие структуры можно поместить мембранный белок для сохранения его естественной формы.

Другим ограничением традиционного рентгеноструктурного анализа являются радиационные повреждения молекул при прохождении через них рентгеновского излучения. Эти проблемы могут быть решены с помощью новых источников рентгеновского излучения — рентгеновских лазеров на свободных электронах (X-ray free electron laser — XFEL).

Они позволяют облучать исследуемые вещества ультракороткими импульсами длительностью в несколько фемтосекунд (1фс = 10-15 с), за это время молекулы не успевают разрушиться, а атомы в молекуле — изменить свое положение в пространстве. С помощью такой технологии можно даже проследить отдельные стадии взаимодействия молекул.Структура комплекса «мизопростол — рецептор»

Авторы работы впервые представили кристаллическую структуру мизопростола, связанного с целевым рецептором с разрешением 2,5 Å (для сравнения: размер атома углерода ~ 1,5 Å). Для достижения этой цели ученые закристаллизовали систему «мизопростол — рецептор» в липидной кубической фазе и использовали технологию XFEL.

Ученые обнаружили, что простагландиновый рецептор содержит небольшой «карман», в котором происходит связывание с мизопростолом. Несмотря на то, что исследуемый рецептор простогландина по форме близок к другим GPCR, после связывания с мизопростолом «карман» рецептора полностью закупоривается молекулярной «крышкой», что нехарактерно для большинства GPCR. Также авторы статьи обнаружили «слабые» места в связывании рецептора с мизопростолом и провели моделирование других близких аналогов простагландинов E c улучшенной селективностью. В будущем это может послужить базой для создания нового поколения лекарственных средств.

Взаимодействие мизопростола с рецептором / Источник Martin Audet et al., Nature Chemical Biology

«Пространственная структура комплекса “мизопростол — рецептор”, описанная в нашей работе, может служить отправной точкой для создания будущих лекарственных средств, сочетающих преимущества мизопростола и безопасность применения», — комментирует один из соавторов статьи, заведующий лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G белком, МФТИ Вадим Черезов.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
12 часов назад
Михаил Орлов

Неоднородная потеря волос у мужчин (вроде залысин у лба или оголенного темечка) сильно зависит от наследственных факторов. Авторы новой статьи описали ранее неизвестные гены — виновники облысения. Оказалось, их довольно много и среди них есть те, что связаны с наследственными кожными болезнями.

3 часа назад
Александр Березин

Хотя итоги нового эксперимента совпали с общими предсказаниями теории Эйнштейна, по ряду причин полученный результат не был очевиден заранее. Экспериментальные данные впервые позволили решить столь важный вопрос окончательно.

Позавчера, 15:20
Ольга Иванова

Международная команда ученых пришла к выводу, что кубомедузы, у которых отсутствует мозг, способны к ассоциативному обучению. Это означает, что сложные нейронные процессы свойственны даже самым примитивным нервным системам.

22 сентября
ЮУрГУ

Научный коллектив Института лингвистики и международных коммуникаций ЮУрГУ создал уникальный интернет-портал, представляющий собой большой банк данных об интерпретациях в русской лингвокультуре важных общечеловеческих ценностей и других ментальных категорий. Ученые исследовали ассоциации обывателей для таких ценностей, как «образование», «карьера», «Родина», а также для концепта «страх».

21 сентября
Дарья

Распространенное мнение о том, что подавление негативных мыслей может быть вредным и даже опасным для психического здоровья, признали ошибочным. К такому выводу пришли ученые из Кембриджского университета (Великобритания).

24 сентября
Михаил Орлов

Переход к паразитизму вызывает характерные изменения у самых разных существ. Авторы нового исследования узнали, как он повлиял на геномы растений, ставших «настолько паразитическими», что от них остался только клубень-химера с грибовидными соцветиями.

31 августа
Сергей Васильев

Вопреки предсказаниям, кислород-28 оказался крайне неустойчивым. Физики не успели даже зарегистрировать такие ядра, хотя теоретически они должны быть дважды магическими, а значит — особенно стабильными.

31 августа
Дарья Губина

Тотальная память — плохо для мозга. Чтобы детально запомнить событие, стоит о нем вспоминать как можно реже. Чем больше вы знаете по теме, тем больше новой информации вы запомните. Но если информации будет слишком много, то не вся она будет зафиксирована в мозге. Naked Science разбирается, как сегодня ученые, нейробиологи и психологи объясняют способности нашего мозга запоминать и учиться.

2 сентября
Редакция

Американский поэт и литературный критик Адам Кирш в эссе, опубликованном в The Guardian, рассуждает о том, как новые представления о возможностях животного разума меняют нас самих.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: