Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Получены структуры веществ для эффективной борьбы против астмы
Биофизики из Центра изучения молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в сотрудничестве с коллегами из Канады, США, Японии, Франции и Германии пролили свет на структуру и особенности работы рецепторов CysLT, регулирующих провоспалительные реакции, связанные с аллергическими расстройствами.
Работа опубликована в журнале Nature Communications.
«Клеточное общение» — ключевой этап жизнедеятельности, благодаря которому происходит запуск или приостановка клеточных процессов. Такое общение происходит с помощью рецепторов — молекул белков на поверхности клетки и клеточных органелл или же белков, растворенных в цитоплазме, которые способны специфично реагировать на присоединение к ним молекул определенного химического вещества.
Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Рецепторы, сопряженные с G-белком (сокращенно GPCR от G-protein-coupled receptors), — это белковые молекулярные машины, встроенные в мембрану клетки. CysLT1R и CysLT2R относятся к GPCR-рецепторам, а их лигандами являются липидные высокоактивные вещества, так называемые «пептидные (цистеиновые) лейкотриены» (сокращенно CysLT от Cysteinyl leukotrienes).
Обе подгруппы рецепторов — CysLT1 и CysLT2 — регулируют мобилизацию воспалительного ответа, вызванного аллергическими расстройствами. Более двух десятилетий для лечения астмы и сопутствующих заболеваний применяются препараты, подавляющие работу рецепторов CysLT1, однако множество пациентов такой терапии не поддаются. В то же время значение CysLT2R в физиологии и патогенезе воспалительных процессов мало изучено.
Лишь недавно рецептор CysLT2 был предложен в качестве потенциальной лекарственной мишени против атопической астмы, травм головного мозга и расстройств центральной нервной системы, а также нескольких видов рака. В настоящий момент созданию более эффективных препаратов против астмы и сопутствующих заболеваний мешает нехватка информации о том, с какими лигандами и как связываются рецепторы CysLT, а также недостаточное понимание их механизмов действия — это требует данных высокого разрешения о структурном устройстве рецепторов. Получив такие данные с помощью методов структурной биологии, дальнейшее исследование ученые могут проводить при помощи компьютерного моделирования.
Метод молекулярного моделирования, целью которого является поиск наиболее достоверной ориентации и конформации лиганда в центре связывания рецептора, называется молекулярным докингом (от docking — стыковка). Данные о пространственной структуре рецептора, известной с разрешением в несколько ангстрем, а также о химической структуре лиганда позволяют предсказать пространственную структуру комплекса «рецептор — лиганд» и свободную энергию его образования. Знание пространственной структуры таких комплексов — ключевой момент на пути к пониманию механизмов их функционирования.
В новой работе ученые из МФТИ выявили решающие факторы связывания с лигандами рецепторов CysLT1 и CysLT2 на основании данных проведенного ими структурного анализа CysLT2R, а также структурных данных о CysLT1R, опубликованных лабораторией ранее.
«Новые структуры позволили сделать докинг лигандов намного точнее и объяснить их свойства относительно каждого из рецепторов. Теперь мы знаем, как менять шаблон для дизайна лекарств так, чтобы подавлять работу рецепторов CysLT1 и CysLT2 одновременно или же селективно любого из них», — прокомментировала Анастасия Гусач, аспирантка МФТИ и младший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ. В дальнейшем такое вещество может быть использовано в качестве лекарства или же инструмента, помогающего расшифровать значение каждого из подтипов рецептора CysLT при различных физиологических и патологических процессах.
«На основании недавно полученных результатов предполагается, что в случае, если мишенью для подавления лекарствами выбрать сразу оба рецептора CysLT1 и CysLT2 или же только CysLT2R, такое лечение будет более эффективным по сравнению с подавлением только CysLT1R, особенно при тяжелой астме. Кроме того, CysLT2R обещает быть перспективной мишенью против травм головного мозга и при нейродегенеративных расстройствах. Все вышесказанное делает изучение CysLT2R перспективным направлением. В данной работе мы описали четыре кристаллические структуры CysLT2R в комплексе с тремя лигандами, блокирующими действие рецепторов CysLT1 и CysLT2», — рассказал Алексей Мишин, старший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.
Отображение положения мутаций, то есть положение новых аминокислот, на структуре рецептора CysLT2 / ©Anastasiia Gusach et al. / Nature Communications
Другое многообещающее применение структурной информации, полученной в ходе исследования, — возможность обоснования влияний точечных мутаций, в результате которых в аминокислотной последовательности белка появляется «чужая» аминокислота, что в свою очередь влияет на работу рецептора. Для этого исследователи собрали информацию о мутациях в последовательности рецептора CysLT2 от 60 тысяч здоровых людей и отобразили положения новых аминокислот на структуре рецептора.
Оказалось, что около четверти мутаций находятся в функционально важных областях и могут влиять на то, какие процессы будет включать или выключать рецептор при взаимодействии со своим лигандом. Это значит, что в условиях стремительного развития геномного секвенирования и накопления большого объема статистических данных структурно-функциональные исследования позволят каждому желающему предсказать не только заболевания, но и влияние мутаций на действенность и безопасность лекарств.
Telegram 
Дзен 
VK Долгое время ученые полагали, что сотни гигантских статуй на острове Пасхи создали представители местной общины под руководством одного вождя. Однако авторы нового исследования поставили эту гипотезу под сомнение. Детальная трехмерная карта главного каменного карьера острова указала на более сложную картину. Вероятно, монументы были плодом творчества и соперничества небольших независимых групп.
Что стало настоящим фундаментом власти — умение обрабатывать землю или контроль над некоторыми культурными растениями? Авторы нового исследования пришли к выводу, что появление первых крупных сообществ и государств зависело не от земледелия в целом, а от выращивания определенных злаков. Эти культуры было легко хранить и, еще важнее, невероятно просто облагать налогом, что и дало толчок появлению цивилизации.
Гамма-излучение, зафиксированное гамма-телескопом «Ферми», по мнению исследователя, может объясняться только распадом вимпов, частиц темной материи, в существовании которых множество других физиков уже разуверились. Если независимые проверки подтвердят открытие, это может существенно изменить космологическую картину мира.
Так называемые зумеры и альфа, несмотря на молодой возраст, уже формируют ключевые поведенческие и потребительские тренды. Ученые Пермского Политеха рассказали, почему обозначение поколений начали с конца алфавита, как альфа и зумеры отличаются в способности к терпеливости, совмещении цифрового и реального «Я», подходу к профессиональной деятельности и отношении к финансам, какое мышление пришло на смену клиповому и как использование искусственного интеллекта повлияет на авторитет родителей.
Коллектив российских ученых из МИРЭА — Российского технологического университета, Центра фотоники двумерных материалов МФТИ, Института металлургии и материаловедения им. А. А. Байкова РАН и ряда других ведущих научных центров провел глубокое исследование кристаллической структуры широко используемых пьезоэлектрических материалов на основе цирконата-титаната свинца. Используя метод рентгеноструктурного анализа, исследователи впервые смогли в деталях установить, как небольшие химические добавки кардинально меняют фазовый состав керамики и напрямую определяют ее электрофизические характеристики. Это открывает путь к целенаправленному дизайну «умных» материалов с заранее заданными свойствами для передовой электроники и сенсорики.
Ученые разработали штамм цианобактерии, способный поглощать в три раза больше фосфора из сточных вод
Фосфор – элемент, играющий ключевую роль в росте растений. В сельском хозяйстве он используется в составе многих минеральных удобрений. В то же время фосфор, содержащийся в сточных водах — серьезный загрязнитель, который при попадании в водоемы нарушает баланс экосистем и вызывает цветение водорослей. Ученые Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» и Южного федерального университета предложили новый экологичный способ выделения фосфора из сточных вод с помощью фотосинтезирующих микроорганизмов.
Человеческие языки разнообразны, но это разнообразие ограничивается повторяющимися закономерностями. Пытаясь описать правила, которым подчиняются различия в грамматике, лингвисты сформулировали ряд так называемых грамматических универсалий — утверждений, предположительно верных для всех или большинства языков мира. Международная команда ученых провела статистический анализ на материале 2430 языков и обнаружила, что соответствующими действительности можно считать около трети таких утверждений.
По расчетам, большинство «гостей» из других звездных систем летят к Земле примерно со стороны созвездия Геркулес. Скорее всего, они время от времени падают на нашу планету, просто мы еще не научились это замечать. Как удалось вычислить, чаще всего они должны падать зимой и где-то в окрестностях экватора.
Ученые открыли новый, ранее неизвестный способ передвижения бактерий по поверхностям, для которого не нужны жгутики. Эти микроорганизмы на краю колонии переваривают сахара, выделяют метаболиты и создают осмотическое давление. Оно вызывает микроскопическое «цунами», и на нем бактерии катятся вперед.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно