Где ДНК складывается в «переключатели»: исследователи составили полногеномную карту квадруплексов

При слове «ДНК» обычно вспоминают двойную спираль. Но эта молекула может принимать и другие формы. Некоторые участки нити ДНК способны расплетаться, изгибаться и образовывать небольшой узел. Если в таком фрагменте много гуанина (в записи ДНК обозначается буквой G), нить может сложиться в квадруплекс — объемную структуру, в которой несколько слоев гуанина укладываются друг над другом. Для белков, управляющих работой генов, это заметный ориентир: по таким структурам они находят нужный участок ДНК. 

Квадруплексы существуют недолго: эти структуры быстро появляются, выполняют свою работу и исчезают, поэтому эксперименты успевают зафиксировать только часть из них. При этом разные методы ловят разные типы структур. Из-за этого не удавалось создать полногеномную карту квадруплексов, включающую все участки ДНК, где они формируются. 

Чтобы решить эту проблему, команда ВШЭ дообучила языковую геномную модель DNABERT на данных о квадруплексах и на основе ее предсказаний восстановила, где в геноме возникают такие структуры. Исследование опубликовано в журнале Nucleic Acids Research.

«В своей работе мы дообучили DNABERT на крупнейшей в мире базе экспериментально подтвержденных квадруплексов EndoQuad и получили модель GQ-DNABERT. Она по последовательности ДНК оценивает, где с высокой вероятностью может образоваться квадруплекс», — комментирует один из авторов статьи, директор Центра биомедицинских исследований и технологий ФКН НИУ ВШЭ Мария Попцова.

В отличие от простых алгоритмов, которые ищут только подходящую последовательность для квадруплекса, GQ-DNABERT учитывает и окружение этого участка в ДНК, от которого зависит, складывается ли участок в квадруплекс. Благодаря этому модели удалось предсказать около 360 тысяч квадруплексов — намного больше, чем находили отдельные экспериментальные методы.

Модель подтвердила уже известный факт, что квадруплексы часто возникают в промоторах — участках ДНК перед генами, где запускается считывание гена. Неожиданным результатом было то, что много квадруплексов оказалось и в ближних энхансерах — элементах генома, которые ускоряют считывание гена и тем самым влияют на то, сколько белка образуется. Исследователи обнаружили, что квадруплексы часто одновременно формируются и в промоторе, и в энхансере и образуют пары, которые совместно регулируют активность гена.

Чтобы проверить роль этих пар в клетке, исследователи использовали данные одноклеточного секвенирования, полученные из экспериментов. В таких наборах заранее рассчитано, какие участки ДНК статистически связаны с активностью конкретных генов. Наложив на эти данные карту GQ-DNABERT для шести типов тканей, ученые выяснили, что пары промотор — энхансер чаще связаны с генами, отвечающими за тканеспецифичные функции: в мозге — за развитие и работу нейронов, в крови — за функции иммунных клеток, в кишечнике — за работу эпителия. Затем исследователи изучили такие пары в опухолевых тканях и сравнили их с парами в здоровых тканях. По числу промоторно-энхансерных комбинаций с квадруплексами заметных различий не оказалось. Зато резко различались функции генов.

«В нормальных клетках эти пары были связаны с программами, характерными для конкретной ткани, а в раковых — с универсальными процессами клеточного деления и роста, которые обеспечивают размножение опухолевых клеток вне зависимости от исходной ткани, — комментирует Мария Попцова. — Иначе говоря, в нормальных клетках такие пары поддерживают специализацию ткани, а в раке включены в общие программы быстрого деления клеток».

Отдельный анализ с использованием данных проекта Zoonomia показал, что многие элементы с квадруплексами консервативны у разных видов млекопитающих. Это говорит о том, что механизм возник давно, оказался полезным и сохранялся в ходе эволюции.

Полученная карта квадруплексов помогает лучше понять, как эти структуры регулируют работу генов в нормальных и опухолевых клетках. В перспективе такие данные можно использовать для разработки новых противоопухолевых препаратов, которые будут избирательно взаимодействовать с квадруплексами.

НИУ ВШЭ

543 статей

Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики» — один из крупнейших и самых востребованных вузов России. В университете учится 54 тысячи студентов и работает почти 4,5 тысячи учёных и преподавателей. НИУ ВШЭ ведёт фундаментальные и прикладные исследования в области социально-экономических, гуманитарных, юридических, инженерных, компьютерных, физико-математических наук, а также креативных индустрий. В университете действуют 47 центров превосходства, или международных лабораторий. Вышка объединяет ведущих мировых исследователей в области изучения мозга, нейротехнологий, биоинформатики и искусственного интеллекта. Университет входит в первую группу программы «Приоритет-2030» в направлении «Исследовательское лидерство». Кампусы НИУ ВШЭ расположены в четырех городах — Москве, Санкт-Петербурге, Нижнем Новгороде и Перми, а также в цифровом пространстве — «Вышка Онлайн».

Показать больше

Закладка

Скопировать ссылку

Email

Печать

Twitter

VK

Telegram