Ученые выявили еще одну причину цитокинового шторма при Covid-19

В то время как у большинства заразившихся коронавирусом симптомы отсутствуют или проявляются лишь в слабой степени, другие болеют тяжело и нуждаются в госпитализации. У пациентов, попавших из-за Covid-19 в больницы, частым осложнением считается острый респираторный дистресс-синдром — серьезное проявление дыхательной недостаточности, сопровождающееся некардиогенным отеком легких, нарушениями дыхания и гипоксии. В итоге может развиваться полиорганная недостаточность и наступать смерть.

Хотя механизм повреждения легких и полиорганной недостаточности при коронавирусной инфекции не совсем понятен, цитокиновый шторм, как предполагают ученые, способствует патогенезу Covid-19. Гиперцитокинемия — быстрая пролиферация и повышенная активность T-клеток, макрофагов и естественных киллеров с высвобождением защитными клетками различных воспалительных цитокинов и химических медиаторов. В целом, похоже, что вирусная нагрузка, сопровождающаяся нарушением регуляции врожденного иммунного ответа из-за различных факторов, в том числе старения, может вызывать цитокиновый шторм. 

Ученые из Университета Альберты (Канада) предложили еще одну причину этого опасного состояния. Как рассказывается в исследовании, опубликованном в журнале mBio, они определили белок в крови, который ответственен за «синдром высвобождения цитокинов». Им стал галектин-9 (Gal-9): он связывается с углеводами и белками и широко экспрессируется в ядре клетки, ее цитозоле, внешней плазматической мембране и внеклеточном матриксе. Gal-9, как и другие представители семейства β-галактозид-связывающих протеинов, синтезируется на свободных полисомах в цитоплазме и секретируется неклассическими путями или свободно высвобождается после гибели клетки. Галектины участвуют во многих биологических функциях, таких как развитие, передача сигналов и иммунные ответы. 

Взаимодействуя со своими рецепторами, галектин-9 проявляет различные, иногда противоположные эффекты. Так, он вызывает хемотаксис (двигательная реакция свободнопередвигающихся клеток по направлению к химическому раздражителю или от него), усиливает секрецию цитокинов тучными клетками, а также способствует созреванию дендритных. В то же время галектины регулируют врожденный иммунный ответ. К примеру, в прошлом году исследователи изучали роль ингибиторов галектина-3 в ослаблении гипервоспаления при коронавирусе. 

Однако функция Gal-9 в организме пациентов с Covid-19 оставалась малоизученной. Поэтому авторы новой работы решили измерить концентрацию этого белка в крови 120 зараженных SARS-CoV-2 и сравнить с контрольной, здоровой группой (59 человек), а также ВИЧ-инфицированными и людьми с вирус-ассоциированными опухолями (161 человек).

«Мы выявили более высокие уровни Gal-9 в плазме пациентов с Covid-19 по сравнению со здоровыми людьми, у которых было от нуля до 2042 пикограммов вещества на миллилитр. Также концентрации галектина-9 были значительно выше у тяжелобольных (от 1950 до 125 510 пикограммов вещества на миллилитр) по сравнению с пациентам с легкой / средней степенью заболевания (от 1000 до 83 717 пикограммов вещества на миллилитр). Когда мы сравнили показатели Gal-9 у мужчин и женщин, какой-либо значимой разницы не было, от возраста он тоже не зависел. <…> Анализ 30 цитокинов и хемокинов показал положительную корреляцию Gal-9 в плазме с С-реактивным белком и провоспалительными цитокинами / хемокинами, такими как интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), ИП-10, МИП-1α и MCP-1, но имел обратную корреляцию с трансформирующим фактором роста β (TGF-β) у пациентов с коронавирусом», — рассказали исследователи.

Затем они собирали кровь у некоторых пациентов в разные моменты времени на протяжении 21 дня: концентрации белка в плазме постепенно снижалась по мере выздоровления. Учитывая разницу в показателях галектина-9 у больных и здоровых, а также людей с ВИЧ и раком, ученые допустили, что его можно использовать как маркер для выявления коронавируса (уровень Gal-9 ниже 2042 пикограммов вещества на миллилитр — нормальный для тех, у кого нет Covid-19).

По словам ученых, галектин-9 «натаскивает» иммунные клетки на выработку и быстрое высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на SARS-CoV-2. А поскольку из-за воспаления повреждаются ткани, из клеток высвобождается еще больше Gal-9, начиная тем самым порочный круг. Даже если больные переживут цитокиновый шторм, нарушение регуляции иммунной системы приведет к состояниям, известным как продолжительный Covid-19 и «постковид».

Теперь нужно разработать методы, которые будут блокировать выработку галектина-9 или ингибировать его. Хотя уже известны соединения, способные помочь в этом, — лактоза или антитела к Gal-9, на рынке пока нет препаратов, подходящих для лечения. «Мы расширим исследование на большую когорту участников, а затем будем подтверждать нашу концепцию на животных. Больных Covid-19 зачастую убивает не вирус, а цитокиновый шторм. Поэтому, если удастся минимизировать действие цитокинового шторма, ингибируя галектин-9, получится и избежать осложнений, понизив число госпитализаций и показатели смертности».