Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Новые соединения оказались перспективными для антисмысловой терапии спинальной мышечной атрофии
Исследователи Сколтеха и их коллеги из России и Великобритании изучили безопасность и эффективность новых химических модификаций для антисмысловых олигонуклеотидов, используемых в лечении спинальной мышечной атрофии — тяжелого генетического заболевания. Новые результаты могут привести к разработке менее токсичных препаратов с более продолжительным действием.
Работа опубликована в журнале Nucleic Acid Therapeutics. Антисмысловые олигонуклеотиды – это одноцепочечные химически модифицированные фрагменты ДНК, «целью» которых служат пре-мРНК, короткие фрагменты генетической информации, которые потом выступают в качестве «инструкции» для рибосомы, собирающей по ним белки.
В зависимости от того, как работает конкретный антисмысловой олигонуклеотид, мРНК в итоге либо разрушается, либо иначе проходит сплайсинг – процесс, в котором те или иные экзоны (кодирующие участки) либо включаются в итоговую мРНК, либо исключаются из нее.
Антисмысловые олигонуклеотиды служат хорошим средством борьбы с так называемыми моногенными заболеваниями, когда проблема возникает в одном гене и белке. Распространенный пример такого заболевания – спинальная мышечная атрофия (СМА). Люди с этим заболеванием лишены активного белка, который кодируется геном SMN1, и хотя в геноме человека есть почти точная его копия, SMN2, при транскрипции мРНК с этого гена им не хватает всего одного необходимого экзона для синтеза нормально функционирующего белка.
Чтобы помочь клеткам организма использовать SMN2 вместо SMN1, антисмысловой олигонуклеотид может вмешаться в процесс сплайсинга прекурсора в зрелую мРНК так, чтобы она в итоге содержала нужный экзон. Так работает нусинерсен, клинически одобренный антисмысловой олигонуклеотид против СМА, который продается под маркой «Спинраза».
Тимофей Зацепин, доцент Центра наук о жизни (CLS) Сколтеха, старший научный сотрудник Центра Ольга Сергеева и их коллеги изучали альтернативы для тиофосфатных групп в олигонуклеотидах, переключающих сплайсинг мРНК. Ранее их коллеги под руководством Дмитрия Стеценко из Новосибирского государственного университета смогли создать антисмысловые олигонуклеотиды с метансульфонилфосфамидными (µ) и 1-бутансульфонилфосфамидными (β) группами.
«Тиофосфатная группа – ключевая химическая модификация нуклеиновых кислот, предложенная немецким химиком Фрицем Экштайном в конце 1960-х годов, присутствует почти во всех олигонуклеотидных препаратах, одобренных на данный момент.
Тиофосфаты улучшают стабильность, фармакодинамику и фармакокинетику олигонуклеотидов, но обладают заметной токсичностью, что ограничивает применение таких препаратов. В последние 30 лет было разработано много альтернатив, но мы считаем, что метансульфонилфосфамиды превосходят другие модификации как компоненты терапевтических олигонуклеотидов», — сказал Зацепин.
Новые соединения достаточно необычны, так как их структура способна смутить того, кто видит формулу впервые. «Кажется, что такая группа должна серьезно препятствовать любым внутриклеточным взаимодействиям. Однако наши новосибирские коллеги под руководством Дмитрия Стеценко ранее показали, что µ-олигонуклеотиды гораздо менее токсичны, чем олигонуклеотиды с тиофосфатными группами. В то же время комбинации µ-олигонуклеотидов и ДНК оказываются хорошим субстратом для РНКазы H – ключевого фермента для деградации мРНК через антисмысловой механизм», — отметил ученый.
Вдохновленные этим результатом, исследователи проверили, могут ли быть использованы такие модификации для создания олигонуклеотидов, переключающих сплайсинг, с более пролонгированным действием. Для применения нусинерсена необходимо делать несколько уколов в позвоночный канал в год, так что уменьшение частоты уколов может значительно улучшить качество жизни пациентов с СМА.
Группа тестировала активность новых антисмысловых олигонуклеотидов in vitro в фибробластах от пациентов с СМА и in vivo на мышах, служащих модельными организмами для этого заболевания. «В нашем исследовании мы обнаружили, что µ-олигонуклеотиды были активными in vitro, в то время как in vivo их эффективность была ниже эффективности нусинерсена в той же дозе.
Так как они более стабильны и менее токсичны, мы считаем, что µ-олигонуклеотиды в более высоких дозах могут давать такую же эффективность с более продолжительным действием – сейчас мы готовим такое исследование», — заключил Зацепин.
В исследовании также принимали участие сотрудники Оксфордского университета, НМИЦ психиатрии и наркологии имени В. П. Сербского Минздрава России, Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова, Новосибирского государственного университета и Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН.
Telegram 
Дзен 
VK В той части Пиренеев, которые находятся на территории Испании, исследователи обнаружили первые доказательства добычи золота в эпоху Римской империи. На месте древних рудников нашли сложные гидравлические сооружения и остатки водохранилища, возраст которых определили с помощью метода оптического датирования. Открытие прольет свет на инженерные приемы римлян и поставит точку в многолетнем споре: действительно ли римляне добывали золото в этом регионе.
Ученые предложили новый способ оценки текущего темпа экспансии Вселенной с помощью едва уловимиого космического гравитационного «гула» от слияний неразличимых компактных объектов. Объединив данные наблюдений наземных интерферометров и статистику не выявленных сигналов, астрофизики получили уточненные ограничения параметра, вокруг которого разгорается один из самых острых споров в современной космологии.
Разное отношение домашних животных к хозяевам давно стало предметом споров, обсуждений и шуток. Ученые из Венгрии показали, что собаки демонстрируют по отношению к человеку уровень альтруизма, сходный с детским, тогда как кошки ищут в партнерстве с человеком прежде всего свою выгоду.
В той части Пиренеев, которые находятся на территории Испании, исследователи обнаружили первые доказательства добычи золота в эпоху Римской империи. На месте древних рудников нашли сложные гидравлические сооружения и остатки водохранилища, возраст которых определили с помощью метода оптического датирования. Открытие прольет свет на инженерные приемы римлян и поставит точку в многолетнем споре: действительно ли римляне добывали золото в этом регионе.
В мире оказалось гораздо больше диких пчел, чем кто-либо мог предположить. Ученые впервые оценили, сколько видов пчел существует на Земле, и обнаружили, что показатель превышает 26 тысяч — примерно на четверть больше, чем считалось.
Разное отношение домашних животных к хозяевам давно стало предметом споров, обсуждений и шуток. Ученые из Венгрии показали, что собаки демонстрируют по отношению к человеку уровень альтруизма, сходный с детским, тогда как кошки ищут в партнерстве с человеком прежде всего свою выгоду.
Астрономы недавно проанализировали базу данных о падающих на Землю объектах и пришли к выводу, что два из них прибыли из межзвездного пространства. Известна не только дата, но и место падения каждого из них.
«Любить лишь можно только раз», — писал поэт Сергей Есенин, а герои культовых сериалов приходили к выводу, что «настоящая» влюбленность случается в жизни максимум дважды. Однако ни один из этих тезисов не подкреплен научными данными. Американские исследователи подошли к вопросу иначе: опросили более 10 тысяч человек и вывели среднее число сильных влюбленностей, возможных в течение жизни.
В той части Пиренеев, которые находятся на территории Испании, исследователи обнаружили первые доказательства добычи золота в эпоху Римской империи. На месте древних рудников нашли сложные гидравлические сооружения и остатки водохранилища, возраст которых определили с помощью метода оптического датирования. Открытие прольет свет на инженерные приемы римлян и поставит точку в многолетнем споре: действительно ли римляне добывали золото в этом регионе.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно