Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Новые соединения оказались перспективными для антисмысловой терапии спинальной мышечной атрофии
Исследователи Сколтеха и их коллеги из России и Великобритании изучили безопасность и эффективность новых химических модификаций для антисмысловых олигонуклеотидов, используемых в лечении спинальной мышечной атрофии — тяжелого генетического заболевания. Новые результаты могут привести к разработке менее токсичных препаратов с более продолжительным действием.
Работа опубликована в журнале Nucleic Acid Therapeutics. Антисмысловые олигонуклеотиды – это одноцепочечные химически модифицированные фрагменты ДНК, «целью» которых служат пре-мРНК, короткие фрагменты генетической информации, которые потом выступают в качестве «инструкции» для рибосомы, собирающей по ним белки.
В зависимости от того, как работает конкретный антисмысловой олигонуклеотид, мРНК в итоге либо разрушается, либо иначе проходит сплайсинг – процесс, в котором те или иные экзоны (кодирующие участки) либо включаются в итоговую мРНК, либо исключаются из нее.
Антисмысловые олигонуклеотиды служат хорошим средством борьбы с так называемыми моногенными заболеваниями, когда проблема возникает в одном гене и белке. Распространенный пример такого заболевания – спинальная мышечная атрофия (СМА). Люди с этим заболеванием лишены активного белка, который кодируется геном SMN1, и хотя в геноме человека есть почти точная его копия, SMN2, при транскрипции мРНК с этого гена им не хватает всего одного необходимого экзона для синтеза нормально функционирующего белка.
Чтобы помочь клеткам организма использовать SMN2 вместо SMN1, антисмысловой олигонуклеотид может вмешаться в процесс сплайсинга прекурсора в зрелую мРНК так, чтобы она в итоге содержала нужный экзон. Так работает нусинерсен, клинически одобренный антисмысловой олигонуклеотид против СМА, который продается под маркой «Спинраза».
Тимофей Зацепин, доцент Центра наук о жизни (CLS) Сколтеха, старший научный сотрудник Центра Ольга Сергеева и их коллеги изучали альтернативы для тиофосфатных групп в олигонуклеотидах, переключающих сплайсинг мРНК. Ранее их коллеги под руководством Дмитрия Стеценко из Новосибирского государственного университета смогли создать антисмысловые олигонуклеотиды с метансульфонилфосфамидными (µ) и 1-бутансульфонилфосфамидными (β) группами.
«Тиофосфатная группа – ключевая химическая модификация нуклеиновых кислот, предложенная немецким химиком Фрицем Экштайном в конце 1960-х годов, присутствует почти во всех олигонуклеотидных препаратах, одобренных на данный момент.
Тиофосфаты улучшают стабильность, фармакодинамику и фармакокинетику олигонуклеотидов, но обладают заметной токсичностью, что ограничивает применение таких препаратов. В последние 30 лет было разработано много альтернатив, но мы считаем, что метансульфонилфосфамиды превосходят другие модификации как компоненты терапевтических олигонуклеотидов», — сказал Зацепин.
Новые соединения достаточно необычны, так как их структура способна смутить того, кто видит формулу впервые. «Кажется, что такая группа должна серьезно препятствовать любым внутриклеточным взаимодействиям. Однако наши новосибирские коллеги под руководством Дмитрия Стеценко ранее показали, что µ-олигонуклеотиды гораздо менее токсичны, чем олигонуклеотиды с тиофосфатными группами. В то же время комбинации µ-олигонуклеотидов и ДНК оказываются хорошим субстратом для РНКазы H – ключевого фермента для деградации мРНК через антисмысловой механизм», — отметил ученый.
Вдохновленные этим результатом, исследователи проверили, могут ли быть использованы такие модификации для создания олигонуклеотидов, переключающих сплайсинг, с более пролонгированным действием. Для применения нусинерсена необходимо делать несколько уколов в позвоночный канал в год, так что уменьшение частоты уколов может значительно улучшить качество жизни пациентов с СМА.
Группа тестировала активность новых антисмысловых олигонуклеотидов in vitro в фибробластах от пациентов с СМА и in vivo на мышах, служащих модельными организмами для этого заболевания. «В нашем исследовании мы обнаружили, что µ-олигонуклеотиды были активными in vitro, в то время как in vivo их эффективность была ниже эффективности нусинерсена в той же дозе.
Так как они более стабильны и менее токсичны, мы считаем, что µ-олигонуклеотиды в более высоких дозах могут давать такую же эффективность с более продолжительным действием – сейчас мы готовим такое исследование», — заключил Зацепин.
В исследовании также принимали участие сотрудники Оксфордского университета, НМИЦ психиатрии и наркологии имени В. П. Сербского Минздрава России, Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова, Новосибирского государственного университета и Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН.
Telegram 
Дзен 
VK Долгое время ученые полагали, что сотни гигантских статуй на острове Пасхи создали представители местной общины под руководством одного вождя. Однако авторы нового исследования поставили эту гипотезу под сомнение. Детальная трехмерная карта главного каменного карьера острова указала на более сложную картину. Вероятно, монументы были плодом творчества и соперничества небольших независимых групп.
Что стало настоящим фундаментом власти — умение обрабатывать землю или контроль над некоторыми культурными растениями? Авторы нового исследования пришли к выводу, что появление первых крупных сообществ и государств зависело не от земледелия в целом, а от выращивания определенных злаков. Эти культуры было легко хранить и, еще важнее, невероятно просто облагать налогом, что и дало толчок появлению цивилизации.
Гамма-излучение, зафиксированное гамма-телескопом «Ферми», по мнению исследователя, может объясняться только распадом вимпов, частиц темной материи, в существовании которых множество других физиков уже разуверились. Если независимые проверки подтвердят открытие, это может существенно изменить космологическую картину мира.
Так называемые зумеры и альфа, несмотря на молодой возраст, уже формируют ключевые поведенческие и потребительские тренды. Ученые Пермского Политеха рассказали, почему обозначение поколений начали с конца алфавита, как альфа и зумеры отличаются в способности к терпеливости, совмещении цифрового и реального «Я», подходу к профессиональной деятельности и отношении к финансам, какое мышление пришло на смену клиповому и как использование искусственного интеллекта повлияет на авторитет родителей.
Коллектив российских ученых из МИРЭА — Российского технологического университета, Центра фотоники двумерных материалов МФТИ, Института металлургии и материаловедения им. А. А. Байкова РАН и ряда других ведущих научных центров провел глубокое исследование кристаллической структуры широко используемых пьезоэлектрических материалов на основе цирконата-титаната свинца. Используя метод рентгеноструктурного анализа, исследователи впервые смогли в деталях установить, как небольшие химические добавки кардинально меняют фазовый состав керамики и напрямую определяют ее электрофизические характеристики. Это открывает путь к целенаправленному дизайну «умных» материалов с заранее заданными свойствами для передовой электроники и сенсорики.
Ученые разработали штамм цианобактерии, способный поглощать в три раза больше фосфора из сточных вод
Фосфор – элемент, играющий ключевую роль в росте растений. В сельском хозяйстве он используется в составе многих минеральных удобрений. В то же время фосфор, содержащийся в сточных водах — серьезный загрязнитель, который при попадании в водоемы нарушает баланс экосистем и вызывает цветение водорослей. Ученые Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» и Южного федерального университета предложили новый экологичный способ выделения фосфора из сточных вод с помощью фотосинтезирующих микроорганизмов.
Человеческие языки разнообразны, но это разнообразие ограничивается повторяющимися закономерностями. Пытаясь описать правила, которым подчиняются различия в грамматике, лингвисты сформулировали ряд так называемых грамматических универсалий — утверждений, предположительно верных для всех или большинства языков мира. Международная команда ученых провела статистический анализ на материале 2430 языков и обнаружила, что соответствующими действительности можно считать около трети таких утверждений.
По расчетам, большинство «гостей» из других звездных систем летят к Земле примерно со стороны созвездия Геркулес. Скорее всего, они время от времени падают на нашу планету, просто мы еще не научились это замечать. Как удалось вычислить, чаще всего они должны падать зимой и где-то в окрестностях экватора.
Ученые открыли новый, ранее неизвестный способ передвижения бактерий по поверхностям, для которого не нужны жгутики. Эти микроорганизмы на краю колонии переваривают сахара, выделяют метаболиты и создают осмотическое давление. Оно вызывает микроскопическое «цунами», и на нем бактерии катятся вперед.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно