Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Ученые выявили особенности белков, позволяющие точно нацеливать лекарства
Новая работа ученых открывает возможности для разработки новых лекарств с контролируемым действием и сниженными побочными эффектами.
Исследователи из МФТИ и ряда институтов США и Китая сумели расшифровать структуру одного из важнейших белков нервной системы в комплексе с несколькими лекарственными молекулами. Эта работа открывает возможности для разработки новых лекарств с контролируемым действием и сниженными побочными эффектами. Исследование опубликовано в журнале Cell.«Волшебная пуля» против «волшебного дробовика»
Многие современные лекарства действуют на белки. Это обусловлено тем, что именно белковые молекулы делают в клетке большую часть физической и химической работы, являются приемниками и передатчиками информации между клетками и так далее. При болезни слаженная работа белков нарушается, а лекарство позволяет восстановить равновесие, на время притормозив или усилив их работу. Многие белки, выполняющие схожую функцию, часто устроены почти одинаково, и одна и та же молекула лекарства может действовать на несколько их типов. Способность лекарства взаимодействовать с несколькими типами белков называется «полифармакологией».
На заре молекулярной эры в разработке лекарств в среде ученых господствовало мнение, что эффективность препарата обеспечивается воздействием на один конкретный тип белков в организме. Воздействие на все прочие типы вызывает лишь побочные эффекты, с которыми врачам приходится бороться. Поэтому главная задача всей фармакологии на тот момент заключалась в придании новым лекарственным веществам максимальной селективности – способности действовать лишь на один тип белков. За этой концепцией закрепилась удачная метафора нобелевского лауреата Пауля Эрлиха, назвавшего высокоселективные препараты «волшебной пулей».
Однако, как часто случается в науке, самая простая концепция оказалась не всегда самой успешной. Развитие компьютерных технологий в химии и биологии позволило получать очень селективные препараты, ограниченные лишь 2-3 очень близкими подтипами белка-мишени, но их эффективность в случае некоторых сложных заболеваний вроде депрессии резко снижалась, по сравнению с низкоселективными аналогами. Полифармакология некоторых препаратов оказалась важной составляющей их действия. Но она необязательно должна вызывать серьезные побочные эффекты, однако необходимо тонко управлять тем, на какие белки действует лекарство. На смену «волшебной пуле» пришел «волшебный дробовик» –лекарство, воздействующее должным образом на нужный набор мишеней.
Задачей исследователей из МФТИ и их зарубежных коллег было выявление структурных особенностей белков, благодаря которым некоторые лекарства действуют на них селективно, а другие нет. Для работы был выбран серотониновый рецептор 5-HT2c – сигнальный белок, расположенный в мембране клеток и получающий сигнал от соседей с помощью гормона серотонина. Он имеет ряд важных особенностей. Во-первых, этот рецептор уже является важной мишенью в терапии ожирения и, возможно, ряда психических заболеваний. Во-вторых, для него существует множество препаратов с очень разной селективностью, которые можно сравнить между собой. В-третьих, в организме человека есть еще около 800 рецепторов, которые очень похожи по строению на 5-HT2c, но выполняют разные функции, поэтому неселективные препараты к нему часто вызывают внушительный букет разнообразных побочных реакций.
Всеволод Катрич, приглашенный профессор МФТИ, поясняет: «Для работы с серотониновым рецептором 5HT2c использовали 2 препарата – эрготамин и ритансерин. Эрготамин – это неселективный агонист, который обладает широким полифармакологическим профилем, действуя на серотониновые, дофаминовые и адренергические рецепторы. Ритансерин, напротив, обладает более узким полифармакологическим профилем и является селективным обратным агонистом к серотониновому рецептору 5HT2c. Таким образом, атомарные структуры 5HT2c, полученные в комплексах с эрготамином и ритансерином, позволяют не только понять, как отличаются активное и неактивное состояния рецептора (что само по себе является высоким достижением), но и установить причины селективности этих молекул».
Методом рентгеновской кристаллографии исследователи получили 3D-модель белка в момент взаимодействия с препаратом. Как и ожидалось, связывание препаратов с рецептором происходит по-разному. Область, с которой связывается эрготамин, устроена очень похоже у многих белков, что обеспечивает его неселективность. Ритансерин же связывается с рецептором несколько иначе и взаимодействует с определенными фрагментами, уникальными для той небольшой группы белков, на которые он действует. Ученые подтвердили, что именно эти участки белка отвечают за селективность, внеся в ген рецептора 5HT2c несколько мутаций, изменяющих эти фрагменты. Во всех случаях это приводило к снижению силы взаимодействия с ритансерином.
Петр Попов, сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ рассказывает: «Основная трудность в определении структуры данных рецепторов состояла в получении стабильной генно-инженерной конструкции, которая пригодна для кристаллизации и дальнейшего изучения. С помощью биоинформационного подхода с использованием методов машинного обучения мы определили стабилизирующие точечные мутации для рецептора 5HT2c как в активном, так и в неактивном состояниях».
Таким образом, анализ структурных особенностей белка в комплексе с препаратами разной селективности показал свою эффективность: с его помощью мы сможем управлять набором мишеней, а значит, прямым и побочным действием препаратов на этапе разработки. Благодаря этому пациенты смогут получать более эффективную терапию для многих заболеваний с меньшими побочными эффектами.
Мохаммад Х. Аттаран (Mohammad H. Attaran) — концепт-дизайнер и цифровой художник, работающий в Великобритании. В своих проектах он сочетает эстетику научной фантастики с элементами, вдохновлёнными природой, особенно анатомией насекомых. Его машины, мехи и транспортные средства выглядят одновременно инопланетно и инженерно достоверно. Ну или почти.
Исследуя генетическое происхождение мужского населения Нидерландов, ученые заметили географические особенности распределения гаплогрупп. Теперь, чтобы их объяснить, проанализировали Y-хромосомы сотен человек, начиная с раннего Средневековья, в сравнении с геномами современного населения страны. Авторы рассчитывали обнаружить непрерывность популяций, однако столкнулись с неожиданными сложностями.
Ответ на этот важнейший вопрос десятки лет давали, исходя из политических соображений. Сначала это были «преимущества социалистического строя». Потом, когда он развалился, причиной назвали «героизм и патриотизм народа» — который, несомненно, был, как и у множества народов от начала веков, но сам по себе еще ни разу не выигрывал войны. Реальные причины советской победы все это время оставались в стороне. А прояснить их очень даже стоит: сделай мы это раньше — и многие войны после Второй мировой прошли бы куда быстрее и легче.
Исследуя генетическое происхождение мужского населения Нидерландов, ученые заметили географические особенности распределения гаплогрупп. Теперь, чтобы их объяснить, проанализировали Y-хромосомы сотен человек, начиная с раннего Средневековья, в сравнении с геномами современного населения страны. Авторы рассчитывали обнаружить непрерывность популяций, однако столкнулись с неожиданными сложностями.
Мохаммад Х. Аттаран (Mohammad H. Attaran) — концепт-дизайнер и цифровой художник, работающий в Великобритании. В своих проектах он сочетает эстетику научной фантастики с элементами, вдохновлёнными природой, особенно анатомией насекомых. Его машины, мехи и транспортные средства выглядят одновременно инопланетно и инженерно достоверно. Ну или почти.
Ответ на этот важнейший вопрос десятки лет давали, исходя из политических соображений. Сначала это были «преимущества социалистического строя». Потом, когда он развалился, причиной назвали «героизм и патриотизм народа» — который, несомненно, был, как и у множества народов от начала веков, но сам по себе еще ни разу не выигрывал войны. Реальные причины советской победы все это время оставались в стороне. А прояснить их очень даже стоит: сделай мы это раньше — и многие войны после Второй мировой прошли бы куда быстрее и легче.
Да, с волосами и люком все так. У космонавта Суниты Уильямс волосы на МКС плавали свободно, а у Кэти Пэрри и прочих в полете 14 апреля 2025 года — нет. Но это не значит, что суборбитального космического полета первого чисто женского экипажа не было или что он был инсценировкой. Причем, в общем-то, чтобы понять это, даже не нужно обладать специальными знаниями.
Многие знают, как популярны сувениры из окаменелостей — зубы древних акул или полированные панцири аммонитов. Но чем реже встречаются такие артефакты, тем они ценнее, то есть на них можно много заработать. И это проблема для палеонтологов. Американский специалист по тираннозаврам оценил ущерб, который нанесла коммерческая добыча костей T. rex и подсчитал среднюю цену таких образцов. Оказалось, больше половины найденных тирексов находится в частных руках, а значит, для науки они недоступны или ненадежны.
Мощнейшее отключение электроэнергии за последние 20 лет истории Европы случилось уже неделю назад, а испанские власти пока так и не объявили о его причинах. Это логично: как мы покажем ниже, ответ на вопрос, кто виноват, получится очень неполиткорректным. И, более того, противоречащим линии правящей в Испании партии. Но мы живем за тысячи километров от нее, поэтому можем себе позволить аполитичный анализ случившегося. Так что же произошло на самом деле и каковы наши шансы увидеть подобное у себя дома?
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
ПонятноИз-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
ПонятноНаши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
ПонятноМы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
ПонятноМы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно
Комментарии