Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Получены структуры веществ для эффективной борьбы против астмы
Биофизики из Центра изучения молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в сотрудничестве с коллегами из Канады, США, Японии, Франции и Германии пролили свет на структуру и особенности работы рецепторов CysLT, регулирующих провоспалительные реакции, связанные с аллергическими расстройствами.
Работа опубликована в журнале Nature Communications.
«Клеточное общение» — ключевой этап жизнедеятельности, благодаря которому происходит запуск или приостановка клеточных процессов. Такое общение происходит с помощью рецепторов — молекул белков на поверхности клетки и клеточных органелл или же белков, растворенных в цитоплазме, которые способны специфично реагировать на присоединение к ним молекул определенного химического вещества.
Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Рецепторы, сопряженные с G-белком (сокращенно GPCR от G-protein-coupled receptors), — это белковые молекулярные машины, встроенные в мембрану клетки. CysLT1R и CysLT2R относятся к GPCR-рецепторам, а их лигандами являются липидные высокоактивные вещества, так называемые «пептидные (цистеиновые) лейкотриены» (сокращенно CysLT от Cysteinyl leukotrienes).
Обе подгруппы рецепторов — CysLT1 и CysLT2 — регулируют мобилизацию воспалительного ответа, вызванного аллергическими расстройствами. Более двух десятилетий для лечения астмы и сопутствующих заболеваний применяются препараты, подавляющие работу рецепторов CysLT1, однако множество пациентов такой терапии не поддаются. В то же время значение CysLT2R в физиологии и патогенезе воспалительных процессов мало изучено.
Лишь недавно рецептор CysLT2 был предложен в качестве потенциальной лекарственной мишени против атопической астмы, травм головного мозга и расстройств центральной нервной системы, а также нескольких видов рака. В настоящий момент созданию более эффективных препаратов против астмы и сопутствующих заболеваний мешает нехватка информации о том, с какими лигандами и как связываются рецепторы CysLT, а также недостаточное понимание их механизмов действия — это требует данных высокого разрешения о структурном устройстве рецепторов. Получив такие данные с помощью методов структурной биологии, дальнейшее исследование ученые могут проводить при помощи компьютерного моделирования.
Метод молекулярного моделирования, целью которого является поиск наиболее достоверной ориентации и конформации лиганда в центре связывания рецептора, называется молекулярным докингом (от docking — стыковка). Данные о пространственной структуре рецептора, известной с разрешением в несколько ангстрем, а также о химической структуре лиганда позволяют предсказать пространственную структуру комплекса «рецептор — лиганд» и свободную энергию его образования. Знание пространственной структуры таких комплексов — ключевой момент на пути к пониманию механизмов их функционирования.
В новой работе ученые из МФТИ выявили решающие факторы связывания с лигандами рецепторов CysLT1 и CysLT2 на основании данных проведенного ими структурного анализа CysLT2R, а также структурных данных о CysLT1R, опубликованных лабораторией ранее.
«Новые структуры позволили сделать докинг лигандов намного точнее и объяснить их свойства относительно каждого из рецепторов. Теперь мы знаем, как менять шаблон для дизайна лекарств так, чтобы подавлять работу рецепторов CysLT1 и CysLT2 одновременно или же селективно любого из них», — прокомментировала Анастасия Гусач, аспирантка МФТИ и младший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ. В дальнейшем такое вещество может быть использовано в качестве лекарства или же инструмента, помогающего расшифровать значение каждого из подтипов рецептора CysLT при различных физиологических и патологических процессах.
«На основании недавно полученных результатов предполагается, что в случае, если мишенью для подавления лекарствами выбрать сразу оба рецептора CysLT1 и CysLT2 или же только CysLT2R, такое лечение будет более эффективным по сравнению с подавлением только CysLT1R, особенно при тяжелой астме. Кроме того, CysLT2R обещает быть перспективной мишенью против травм головного мозга и при нейродегенеративных расстройствах. Все вышесказанное делает изучение CysLT2R перспективным направлением. В данной работе мы описали четыре кристаллические структуры CysLT2R в комплексе с тремя лигандами, блокирующими действие рецепторов CysLT1 и CysLT2», — рассказал Алексей Мишин, старший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.
Отображение положения мутаций, то есть положение новых аминокислот, на структуре рецептора CysLT2 / ©Anastasiia Gusach et al. / Nature Communications
Другое многообещающее применение структурной информации, полученной в ходе исследования, — возможность обоснования влияний точечных мутаций, в результате которых в аминокислотной последовательности белка появляется «чужая» аминокислота, что в свою очередь влияет на работу рецептора. Для этого исследователи собрали информацию о мутациях в последовательности рецептора CysLT2 от 60 тысяч здоровых людей и отобразили положения новых аминокислот на структуре рецептора.
Оказалось, что около четверти мутаций находятся в функционально важных областях и могут влиять на то, какие процессы будет включать или выключать рецептор при взаимодействии со своим лигандом. Это значит, что в условиях стремительного развития геномного секвенирования и накопления большого объема статистических данных структурно-функциональные исследования позволят каждому желающему предсказать не только заболевания, но и влияние мутаций на действенность и безопасность лекарств.
Игру 2013 года и выходящий с января 2023 года сериал по ней часто принимают за научную фантастику. То есть произведение, основанное на предположениях, не противоречащих науке. Однако вряд ли дело обстоит таким образом. Проблема в том, что создатели мира The Last of Us слишком некритично подошли как к научному фундаменту, на котором основан их мир постапокалипсиса, так и к тому, что думает наука о самой реальности «постапов». Naked Science пробует разобраться в деталях.
Антропологи раскопали остатки центра массового изготовления обсидиановых рубил, где древние мастера Homo работали еще больше миллиона лет назад.
Спустя 400 лет после смерти французской аристократки ученые раскрыли ее тайну: она использовала золотую проволоку, чтобы предотвратить выпадение зубов.
Пока фанаты SpaceX увлеченно следят за достижениями компании, астрономы грустно наблюдают, как их работа становится сложнее с каждым запуском спутников Starlink. Прогресс не проходит без жертв. Поэтому различные научные ассоциации ищут способы снизить негативное влияние множества новых рукотворных объектов в околоземном пространстве на качество данных, получаемых телескопами. Некоторые решения со стороны выглядят экстремальными — например, теперь лазеры для корректировки адаптивной оптики можно не выключать, если в поле зрения есть спутник Starlink. А это десятки ватт излучения!
Согласно исследованию американских ученых, съесть одну форель, выловленную в реках и озерах США, эквивалентно месячному употреблению воды, загрязненной «вечными химикатами».
По словам ученых, перенос гена LAV-BPIFB4 помогает сохранить молодость сердца, защищая его от болезней, связанных со старением.
Исследователи, изучающие систему обороны Великой стены, обнаружили следы более 130 секретных сквозных проходов и полагают, что это только начало.
Пока фанаты SpaceX увлеченно следят за достижениями компании, астрономы грустно наблюдают, как их работа становится сложнее с каждым запуском спутников Starlink. Прогресс не проходит без жертв. Поэтому различные научные ассоциации ищут способы снизить негативное влияние множества новых рукотворных объектов в околоземном пространстве на качество данных, получаемых телескопами. Некоторые решения со стороны выглядят экстремальными — например, теперь лазеры для корректировки адаптивной оптики можно не выключать, если в поле зрения есть спутник Starlink. А это десятки ватт излучения!
Биологи показали, что нейронные сети гиппокампа, ответственные за пространственное восприятие, изменяются не линейным образом, а в соответствии с гиперболической геометрией. То есть мозг представляет пространство в форме расширяющихся песочных часов. Результаты исследования могут иметь значение для лучшего понимания различных нейродегенеративных расстройств.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
ПонятноИз-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
ПонятноНаши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
ПонятноМы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
ПонятноМы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно
Комментарии