• Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
10.12.2019
ФизТех
9 824

Получены структуры веществ для эффективной борьбы против астмы

Биофизики из Центра изучения молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в сотрудничестве с коллегами из Канады, США, Японии, Франции и Германии пролили свет на структуру и особенности работы рецепторов CysLT, регулирующих провоспалительные реакции, связанные с аллергическими расстройствами.

Общая структура CysLT2R (синий), а также ее сравнение со структурой CysL1R (желтый) / ©Anastasiia Gusach et al. / Nature Communications

Работа опубликована в журнале Nature Communications. 
«Клеточное общение» — ключевой этап жизнедеятельности, благодаря которому происходит запуск или приостановка клеточных процессов. Такое общение происходит с помощью рецепторов — молекул белков на поверхности клетки и клеточных органелл или же белков, растворенных в цитоплазме, которые способны специфично реагировать на присоединение к ним молекул определенного химического вещества.

Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Рецепторы, сопряженные с G-белком (сокращенно GPCR от G-protein-coupled receptors), — это белковые молекулярные машины, встроенные в мембрану клетки. CysLT1R и CysLT2R относятся к GPCR-рецепторам, а их лигандами являются липидные высокоактивные вещества, так называемые «пептидные (цистеиновые) лейкотриены» (сокращенно CysLT от Cysteinyl leukotrienes).

Обе подгруппы рецепторов — CysLT1 и CysLT2 — регулируют мобилизацию воспалительного ответа, вызванного аллергическими расстройствами. Более двух десятилетий для лечения астмы и сопутствующих заболеваний применяются препараты, подавляющие работу рецепторов CysLT1, однако множество пациентов такой терапии не поддаются. В то же время значение CysLT2R в физиологии и патогенезе воспалительных процессов мало изучено.

Лишь недавно рецептор CysLT2 был предложен в качестве потенциальной лекарственной мишени против атопической астмы, травм головного мозга и расстройств центральной нервной системы, а также нескольких видов рака. В настоящий момент созданию более эффективных препаратов против астмы и сопутствующих заболеваний мешает нехватка информации о том, с какими лигандами и как связываются рецепторы CysLT, а также недостаточное понимание их механизмов действия — это требует данных высокого разрешения о структурном устройстве рецепторов. Получив такие данные с помощью методов структурной биологии, дальнейшее исследование ученые могут проводить при помощи компьютерного моделирования.

Метод молекулярного моделирования, целью которого является поиск наиболее достоверной ориентации и конформации лиганда в центре связывания рецептора, называется молекулярным докингом (от docking — стыковка). Данные о пространственной структуре рецептора, известной с разрешением в несколько ангстрем, а также о химической структуре лиганда позволяют предсказать пространственную структуру комплекса «рецептор — лиганд» и свободную энергию его образования. Знание пространственной структуры таких комплексов — ключевой момент на пути к пониманию механизмов их функционирования.

Схематическая иллюстрация докинга малой молекулы лиганда (синий) с рецептором (красный) / ©Википедия

В новой работе ученые из МФТИ выявили решающие факторы связывания с лигандами рецепторов CysLT1 и CysLT2 на основании данных проведенного ими структурного анализа CysLT2R, а также структурных данных о CysLT1R, опубликованных лабораторией ранее.

«Новые структуры позволили сделать докинг лигандов намного точнее и объяснить их свойства относительно каждого из рецепторов. Теперь мы знаем, как менять шаблон для дизайна лекарств так, чтобы подавлять работу рецепторов CysLT1 и CysLT2 одновременно или же селективно любого из них», — прокомментировала Анастасия Гусач, аспирантка МФТИ и младший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ. В дальнейшем такое вещество может быть использовано в качестве лекарства или же инструмента, помогающего расшифровать значение каждого из подтипов рецептора CysLT при различных физиологических и патологических процессах.

«На основании недавно полученных результатов предполагается, что в случае, если мишенью для подавления лекарствами выбрать сразу оба рецептора CysLT1 и CysLT2 или же только CysLT2R, такое лечение будет более эффективным по сравнению с подавлением только CysLT1R, особенно при тяжелой астме. Кроме того, CysLT2R обещает быть перспективной мишенью против травм головного мозга и при нейродегенеративных расстройствах. Все вышесказанное делает изучение CysLT2R перспективным направлением. В данной работе мы описали четыре кристаллические структуры CysLT2R в комплексе с тремя лигандами, блокирующими действие рецепторов CysLT1 и CysLT2», — рассказал Алексей Мишин, старший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.


Отображение положения мутаций, то есть положение новых аминокислот, на структуре рецептора CysLT2 / ©Anastasiia Gusach et al. / Nature Communications

Другое многообещающее применение структурной информации, полученной в ходе исследования, — возможность обоснования влияний точечных мутаций, в результате которых в аминокислотной последовательности белка появляется «чужая» аминокислота, что в свою очередь влияет на работу рецептора. Для этого исследователи собрали информацию о мутациях в последовательности рецептора CysLT2 от 60 тысяч здоровых людей и отобразили положения новых аминокислот на структуре рецептора.

Оказалось, что около четверти мутаций находятся в функционально важных областях и могут влиять на то, какие процессы будет включать или выключать рецептор при взаимодействии со своим лигандом. Это значит, что в условиях стремительного развития геномного секвенирования и накопления большого объема статистических данных структурно-функциональные исследования позволят каждому желающему предсказать не только заболевания, но и влияние мутаций на действенность и безопасность лекарств. 

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Вчера, 11:02
Игорь Байдов

Грузовой самолет будут использовать для перевозки 90-метровых лопастей ветряных турбин, которые невозможно доставить по суше из-за размеров. Предполагается, что этот аппарат произведет революцию в сфере возобновляемых источников энергии.

Вчера, 13:05
Ольга Иванова

Новые автомобили известных брендов, купленные за последние несколько лет, оказались в два раза менее качественными, чем те, что были приобретены в 2010 году. И в будущем ситуация будет только хуже. К такому выводу пришли исследователи из США, которые также оценили марки машин по их надежности, составив рейтинг — от более к менее качественным автомобилям.

Вчера, 19:23
Полина

Распространено мнение, что, чтобы справиться с гневом, необходимо дать волю негативным эмоциям. Исследователи из США доказали, что такой метод не позволяет снизить уровень агрессии.

Вчера, 11:02
Игорь Байдов

Грузовой самолет будут использовать для перевозки 90-метровых лопастей ветряных турбин, которые невозможно доставить по суше из-за размеров. Предполагается, что этот аппарат произведет революцию в сфере возобновляемых источников энергии.

Позавчера, 08:39
Михаил Орлов

Глобальные изменения климата сказываются как на природе, так и на населении Земли. Среди последствий потепления — волны жары и увеличение числа жарких дней, которые напрямую влияют на здоровье людей и повседневную жизнь. Российские ученые из Высшей школы экономики и Института географии РАН спрогнозировали, как летний зной будет влиять на жителей России в ближайшие десятилетия. Они назвали регионы РФ, которые могут пострадать от жары сильнее всего, и выявили ведущие факторы таких изменений.

15 марта
Юлия Трепалина

Рассмотрев опыт ферм по выращиванию крупных питонов в Азии, ученые пришли к выводу, что это один из эффективных, но в то же время наименее вредных для экологии видов животноводства. По мнению исследователей, людям стоит всерьез задуматься о его внедрении в массовых масштабах.

11 марта
Игорь Байдов

Американская компания Stratolaunch сообщила об успешном завершении летных испытаний прототипа гиперзвукового аппарата Talon-A, оснащенного ракетным двигателем. Во время беспилотного полета планер развил сверхзвуковую скорость.

13 марта
Алиса Гаджиева

Древние переселенцы из Анатолии не только устроили геноцид в Скандинавии, но и одарили выживших новыми болезнями.

20 февраля
Полина

В Российской академии наук завершили первый Большой словарь ударений, его издадут к концу года. Лингвисты собрали наиболее современные нормы произношения привычных слов и зафиксировали ударение для лексики, которая появилась в русском языке недавно.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Подтвердить?
Причина отклонения
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: