Получены структуры веществ для эффективной борьбы против астмы — Naked Science
10 минут
ФизТех

Получены структуры веществ для эффективной борьбы против астмы

Биофизики из Центра изучения молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в сотрудничестве с коллегами из Канады, США, Японии, Франции и Германии пролили свет на структуру и особенности работы рецепторов CysLT, регулирующих провоспалительные реакции, связанные с аллергическими расстройствами.

Общая структура CysLT2R (синий), а также ее сравнение со структурой CysL1R (желтый) / ©Anastasiia Gusach et al. / Nature Communications

Работа опубликована в журнале Nature Communications. 
«Клеточное общение» — ключевой этап жизнедеятельности, благодаря которому происходит запуск или приостановка клеточных процессов. Такое общение происходит с помощью рецепторов — молекул белков на поверхности клетки и клеточных органелл или же белков, растворенных в цитоплазме, которые способны специфично реагировать на присоединение к ним молекул определенного химического вещества.

Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Рецепторы, сопряженные с G-белком (сокращенно GPCR от G-protein-coupled receptors), — это белковые молекулярные машины, встроенные в мембрану клетки. CysLT1R и CysLT2R относятся к GPCR-рецепторам, а их лигандами являются липидные высокоактивные вещества, так называемые «пептидные (цистеиновые) лейкотриены» (сокращенно CysLT от Cysteinyl leukotrienes).

Обе подгруппы рецепторов — CysLT1 и CysLT2 — регулируют мобилизацию воспалительного ответа, вызванного аллергическими расстройствами. Более двух десятилетий для лечения астмы и сопутствующих заболеваний применяются препараты, подавляющие работу рецепторов CysLT1, однако множество пациентов такой терапии не поддаются. В то же время значение CysLT2R в физиологии и патогенезе воспалительных процессов мало изучено.

Лишь недавно рецептор CysLT2 был предложен в качестве потенциальной лекарственной мишени против атопической астмы, травм головного мозга и расстройств центральной нервной системы, а также нескольких видов рака. В настоящий момент созданию более эффективных препаратов против астмы и сопутствующих заболеваний мешает нехватка информации о том, с какими лигандами и как связываются рецепторы CysLT, а также недостаточное понимание их механизмов действия — это требует данных высокого разрешения о структурном устройстве рецепторов. Получив такие данные с помощью методов структурной биологии, дальнейшее исследование ученые могут проводить при помощи компьютерного моделирования.

Метод молекулярного моделирования, целью которого является поиск наиболее достоверной ориентации и конформации лиганда в центре связывания рецептора, называется молекулярным докингом (от docking — стыковка). Данные о пространственной структуре рецептора, известной с разрешением в несколько ангстрем, а также о химической структуре лиганда позволяют предсказать пространственную структуру комплекса «рецептор — лиганд» и свободную энергию его образования. Знание пространственной структуры таких комплексов — ключевой момент на пути к пониманию механизмов их функционирования.

Схематическая иллюстрация докинга малой молекулы лиганда (синий) с рецептором (красный) / ©Википедия

В новой работе ученые из МФТИ выявили решающие факторы связывания с лигандами рецепторов CysLT1 и CysLT2 на основании данных проведенного ими структурного анализа CysLT2R, а также структурных данных о CysLT1R, опубликованных лабораторией ранее.

«Новые структуры позволили сделать докинг лигандов намного точнее и объяснить их свойства относительно каждого из рецепторов. Теперь мы знаем, как менять шаблон для дизайна лекарств так, чтобы подавлять работу рецепторов CysLT1 и CysLT2 одновременно или же селективно любого из них», — прокомментировала Анастасия Гусач, аспирантка МФТИ и младший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ. В дальнейшем такое вещество может быть использовано в качестве лекарства или же инструмента, помогающего расшифровать значение каждого из подтипов рецептора CysLT при различных физиологических и патологических процессах.

«На основании недавно полученных результатов предполагается, что в случае, если мишенью для подавления лекарствами выбрать сразу оба рецептора CysLT1 и CysLT2 или же только CysLT2R, такое лечение будет более эффективным по сравнению с подавлением только CysLT1R, особенно при тяжелой астме. Кроме того, CysLT2R обещает быть перспективной мишенью против травм головного мозга и при нейродегенеративных расстройствах. Все вышесказанное делает изучение CysLT2R перспективным направлением. В данной работе мы описали четыре кристаллические структуры CysLT2R в комплексе с тремя лигандами, блокирующими действие рецепторов CysLT1 и CysLT2», — рассказал Алексей Мишин, старший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.


Отображение положения мутаций, то есть положение новых аминокислот, на структуре рецептора CysLT2 / ©Anastasiia Gusach et al. / Nature Communications

Другое многообещающее применение структурной информации, полученной в ходе исследования, — возможность обоснования влияний точечных мутаций, в результате которых в аминокислотной последовательности белка появляется «чужая» аминокислота, что в свою очередь влияет на работу рецептора. Для этого исследователи собрали информацию о мутациях в последовательности рецептора CysLT2 от 60 тысяч здоровых людей и отобразили положения новых аминокислот на структуре рецептора.

Оказалось, что около четверти мутаций находятся в функционально важных областях и могут влиять на то, какие процессы будет включать или выключать рецептор при взаимодействии со своим лигандом. Это значит, что в условиях стремительного развития геномного секвенирования и накопления большого объема статистических данных структурно-функциональные исследования позволят каждому желающему предсказать не только заболевания, но и влияние мутаций на действенность и безопасность лекарств. 

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
ФизТех
185 статей
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Вчера, 21:19
5 минут
Мария Кривоченко

Попав в пасть лягушки, жуки обычно погибают. Хотя земноводные не могут перемолоть их зубами, как это делают млекопитающие, желудочный сок разъедает большинство насекомых. Однако водолюбы смогли выжить и выбраться наружу через кишечник без повреждений.

Вчера, 18:50
5 минут
Мария Кривоченко

Группа археологов обнаружила шкатулку с артефактами на дне озера Титикака. В ней оказались фигурки из раковины моллюска и золота, которые инки считали очень ценными. Ученые полагают, что находка — часть жертвоприношения богам воды или плодородия.

Вчера, 11:44
6 минут
Денис Гордеев

Соседняя планета, скорее всего, была покрыта толстым слоем льда, что в корне противоречит принятым ныне концепциям.

Позавчера, 09:31
5 минут
Сергей Васильев

Микроскоп с высокоскоростной камерой и компьютерное моделирование показали, что сперматозоиды плавают не за счет боковых движений хвоста, а быстро вращаясь всем телом.

2 августа
2 минуты
Илья Ведмеденко

Сегодня, в 20:00 (мск), должен состояться 150-метровый «прыжок» демонстратора технологий космического корабля Starship. Трансляцию вы сможете посмотреть на нашем сайте.

2 августа
34 минуты
Александр Березин

На планете разворачивается новая лунная гонка. Российская космическая отрасль пытается обозначить участие в ней, патентуя многопусковой полет к спутнику Земли. Очевидно, что это лишь суррогат сверхтяжелых ракет, которых мы пока не строим. США, напротив, активно разрабатывают сразу два сверхтяжа – но и там не все гладко. Их лунная программа может испытать сильнейший удар в ближайший год. Скептики считают, что усилия всех участников гонки бесполезны. Мол, пилотируемые полеты к другим небесным телам не нужны, ибо дороги. Автоматы смогут все сделать намного дешевле. На деле лунная программа, как мы покажем ниже, не дороже полетов к МКС. Да и автоматы не дадут нам ничего подобного результатам пилотируемой лунной экспедиции. Попробуем разобраться почему.

6 июля
5 минут
Мария Азарова

Ученые, работающие с крупнейшим в мире радиотелескопом, сообщили об обнаружении эмиссии нейтрального водорода, исходящей от объектов за пределами нашей Галактики.

22 июля
66 минут
Александр Березин

С 2064 года численность людей начнет сокращаться — и этот процесс может быть необратим. Один из авторов соответствующей научной работы прямо указывает: если ничего не изменится, через несколько веков человечество вымрет. Однако есть вещи и похуже вымирания. Куда вероятнее иной сценарий: мир будет заселен теми, кто сможет размножаться в новых культурных условиях. К сожалению, значительная часть современных европейцев, американцев и, возможно, других народов будут вытеснены с первых страниц истории. Вдобавок те, кто победят в этой непростой борьбе, нам, сегодняшнему населению Земли, могут сильно не понравиться. Попробуем разобраться почему.

10 июля
7 минут
Мария Кривоченко

Биологи выяснили, какое воздействие оказывают радиоволны на эмбрионы рыб. Оказалось, они существенно не влияют на уровень смертности, морфологию и реакцию на свет, но немного подавляют сенсомоторные функции. Как это скажется на взрослых особях, еще предстоит выяснить.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Лучшие материалы
Предстоящие мероприятия
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: