Белок FZD4 раскрыл свою структуру исследователям
Ученые расшифровали структуру одного из важнейших рецепторных белков в организме. Работа открывает перспективы разработки новых лекарственных препаратов, которые ранее зашли в тупик.
Международная группа исследователей, в которую входят ученые из МФТИПетр Попов и Всеволод Катрич, расшифровала структуру одного из важнейших рецепторных белков в организме. Работа проливает свет на эволюцию большой группы подобных рецепторов и открывает перспективы разработки новых лекарственных препаратов, которые ранее зашли в тупик. Статья опубликована в журнале Nature.Важная фармакологическая мишень
Объектом интереса международной группы исследователей из Китая, США и России стал трансмембранный домен белка под названием FZD4. Эта молекула играет важную роль в эмбриональном развитии человека, а мутации в его гене связаны с несколькими наследственными заболеваниями.
FZD4 относится к группе рецепторов, ассоциированных с G-белком (GPCR-белки), а конкретнее — к классу F (Frizzled). Это сигнальные молекулы, которые пронизывают клеточную мембрану насквозь и путем изменения своей структуры передают информацию внутрь клетки. Исследование структуры таких белков — очень важная задача для фармакологии, так как многие из них ассоциированы с различными заболеваниями, а знание структуры позволяет подобрать молекулу, которая потенциально будет обладать лекарственным действием.
Однако получение структур этих рецепторов сопряжено с большими методологическими трудностями. Для выявления расположения атомов методом рентгеновской кристаллографии белок необходимо кристаллизовать и поместить в рентгеновский аппарат. Все это предъявляет серьезные требования к стабильности белка в процессе длительной пробоподготовки.
Обычно исследователи стабилизируют белки, связывая их с лигандами — молекулами, связывающими различные участки белка. Лигандами могут быть как те вещества, которые белок связывает в организме, так и лекарственные молекулы или специально синтезированные субстанции.Точный расчет
Исследователи выбрали для себя довольно сложную задачу. Белок FZD4 относится к GPCR-рецепторам класса F. До того была получена и расшифрована лишь одна структура этого класса — SMO-рецептор.
Чтобы достичь цели, ученым пришлось изменить некоторые аминокислоты в белковой последовательности — для повышения стабильности укладки молекулы при пробоподготовке. Этого удалось добиться с использованием программного комплекса CompoMug, разработанного специалистами из МФТИ и Университета Южной Калифорнии.
Всеволод Катрич, визит-профессор МФТИ, рассказывает: «В организме человека насчитывается около 800 различных рецепторов, сопряженных с G-белком. На сегодняшний день расшифрованы атомарные структуры около 50 рецепторов, большая часть которых относится к классу A. Благодаря нашему методу мы предсказали аминокислотные замены, которые повысили стабильность рецептора FZD4 из класса F, что способствовало получению второй структуры белка из этого класса».
Петр Попов, научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ, поясняет: «Рецепторы GPCR — мишень для примерно 30-40% лекарственных препаратов, поэтому структурные исследования этих белков имеют большую научную и прикладную значимость. С использованием машинного обучения мы создали вычислительный метод (CompoMug), который позволят предсказать, какие минимальные изменения можно внести в рецептор, чтобы улучшить его стабильность, тем самым способствуя кристаллизации и получению структуры».
При помощи рентгеновской кристаллографии была получена точная структура трансмембранного участка рецептора. Оказалось, его структура довольно сильно отличается от аналогичных рецепторов, не относящихся к классу F. Ключевое отличие, обнаруженное исследователями, заключается в наличии между пронизывающими мембрану спиралями белка очень узкого и длинного гидрофильного кармана. В норме такой карман у белков этой группы есть, но он имеет совершенно другую форму. Именно на него обычно действуют лекарственные препараты к 7-доменным рецепторам других групп. Таким образом, работа ученых показала возможную причину неудач в разработке лекарств.
Получение столь точной структуры рецептора не только открывает дальнейшие перспективы теоретических исследований, но и позволит разработать лекарства от связанных с белками Frizzled заболеваний.
Telegram 
Дзен 
VK Иногда лучшая помощь природе — просто оставить ее в покое и не мешать. Британские экологи доказали, что заброшенная фермерская пашня способна без миллионных затрат и покупных семян превратиться в роскошный цветущий луг. Для этого потребовалось лишь 11 лет времени и обычный ежегодный покос травы.
Некоторые опасные для здоровья химические вещества продолжают обнаруживать в окружающей среде спустя десятилетия после того, как их использование решили ограничивать. Масштабный обзор европейских данных показал, где именно сохраняются эти загрязнители и насколько массовым было их распространение.
Биологи открыли новый вид рептилий и присвоили ему научное имя Acanthosaura syrax — в честь желтой драконицы Сиракс, на которой в сериале «Дом Дракона» летала королева Рейнира Таргариен. Авторы исследования признались, что такое название не просто дань популярному фэнтези: крошечное существо действительно поразительно напоминает экранную тезку.
Биологи провели молекулярный анализ тканей человеческого мозга и выяснили, что при тяжелой депрессии останавливается процесс образования новых нейронов. Открытие показало, что природа заболевания кроется не только в химическом дисбалансе нейромедиаторов, но и в физическом нарушении клеточного обновления гиппокампа.
Приблизительно 130 миллионов лет назад, когда по земле бродили динозавры, какое-то млекопитающее пробежало по влажной песчаной дюне на территории современной южной части Бразилии. Размер оставленных этим древним существом следов поразил палеонтологов.
Проблемы с дыханием во время сна могут отражаться не только на самочувствии днем, но и на интимной жизни мужчин. Новый метаанализ показал, что по мере усугубления таких нарушений во сне показатели эректильной функции снижаются.
Долгое время считалось, что до прихода европейцев тропические леса Амазонии были заселены сравнительно плохо. Однако выяснилось, что плотная растительность скрывает большинство следов древних обществ. С помощью воздушного лазерного сканирования ученые обнаружили сотни неизвестных земляных сооружений и предположили, что около двух тысяч лет назад население юго-западной части Амазонии могло достигать трех миллионов человек.
Американская компания Firebird официально запустила в городе Раздан крупный центр обработки данных и фабрику искусственного интеллекта. На сегодняшний день это самый масштабный технологический хаб подобного уровня в СНГ, а после завершения всех этапов строительства он войдет в пятерку самых мощных вычислительных кластеров в мире.
После сокращения длины очередей и роста доступности бензина в первую неделю августа ситуация снова ухудшилась. Если с 20 июня по начало августа кризис носил в основном психологический характер, то сейчас ситуация принципиально иная: августовские атаки на НПЗ показали, что меры по усилению их противовоздушной обороны не были достаточно полными. Значит, прогноз автора Naked Science от 19 июля о том, что острая фаза кризиса закончится до конца лета, был частично неверным.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Что-то в вашем комментарии показалось подозрительным, поэтому перед публикацией он пройдет модерацию.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно