• Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
14.09.2022
Университет ИТМО
1
720

В ИТМО нашли универсальную константу для предсказания фолдинга белков

4.7

Ученые Научно-образовательного центра инфохимии предложили алгоритм, который вычисляет, в какой размерности находится молекула: 2D, 3D или в промежуточном состоянии. Метод позволяет быстро определить стадию фолдинга биомолекул и посмотреть на их сворачивание в динамике, чего не обеспечивают существующие подходы.

В ИТМО нашли универсальную константу для предсказания фолдинга белков / ©Getty images

Разработчики описали и сравнили свой алгоритм, основанный на молекулярно-динамических вычислениях, с методом Монте-Карло и популярным алгоритмом AlphaFold в статье в журнале Королевского химического общества.

«Фолдинг белков – задача тысячелетия для молекулярной биологии, и мы сильно продвинулись в ее решении. Работа над этой фундаментальной проблемой сродни составлению генома человека. Многие отрасли завязаны на использовании белков, функции которых определяются последовательностью аминокислот и механизмом фолдинга – свертывания.

От фолдинга зависит, какие процессы будет запускать белок в живых клетках. В фармакологии гидрофобное ядро свернутого белка отвечает за связывание с лекарствами. В биомедицине фолдинг может раскрыть механизмы возникновения и прогрессии различных заболеваний и затем – способы их лечения», – объясняет первый автор исследования, доктор медицинских наук и лидер группы по хемоинформатике в центре инфохимии Университета ИТМО Сергей Шитяков.

Между тем, протеиновый фолдинг во многом остается загадкой. Аминокислотная последовательность белка может определять его свернутую структуру. Но не до конца ясно, как белок находит конечное свернутое состояние и почему скорость сворачивания относительно высока, учитывая огромное число возможных мета-состояний, через которые может пройти молекула на пути к свернутой форме.

«Одно из важнейших открытий биологии ХХ века – что код ДНК устроен как текст или последовательность нуклеотидов. Переход от текста к физическому объекту со своей функцией, то есть к глобулярной молекуле белка, происходит в момент фолдинга. Одномерная цепочка сворачивается уникальным образом в водной среде и превращается в трехмерную глобулу с определенными свойствами. Не только с практической, но и с философской точки зрения это очень интересный процесс, и мы хотим математически описать, как именно этот переход происходит, используя понятие дробной размерности, изменяющейся между одномерным и трехмерным пределами», — рассказывает один из научных руководителей исследования Михаил Носоновский, лидер группы по трибоинформатике центра инфохимии ИТМО, профессор Висконсинского университета. 

В случае белка, который использовали инфохимики, процесс занял наносекунды. Столько времени понадобилось небольшому полипептиду Trp-cage, чтобы свернуться из линейной формы в глобулярную. Этот процесс исследователи смогли предсказать с помощью молекулярной динамики молекулы.

Ключевой в методе стала функция с параметром альфа (α). Она широко используется в физике полимеров, но к белкам еще не применялась. Альфа выводится из топологии молекулы и ее радиуса гирации (вращения), который, по сути, отвечает за компактность свернутого белка.

Ученые впервые рассчитали эту константу для белков. Когда альфа приближается к 0,333, это значит, что белок в глобулярном состоянии, почти свернулся. Если α = 1, мы видим линейную растянутую молекулу, при α = 0,5 – идеальную цепочку.

Чтобы использовать метод молекулярной динамики для одного белка, нужно сгенерировать огромное число протеиновых конформаций. Для Trp-cage они были получены и помогли найти значения альфы. Теперь, благодаря альфе, такие анализы можно проводить для любого белка, не проводя in vitro эксперименты.

Тот же белок Trp-cage ученые использовали для AlphaFold и других известных алгоритмов для сравнения. Большинство из них не показывает протеиновый фолдинг в динамике, а некоторые требуют использования экспериментальных данных.

Моделирование методом Монте-Карло (Rosetta) – более быстрый метод. Но для расчета требуется эталонная структура, обычно получаемая кристаллографически. Методы на основе машинного обучения, такие как AlphaFold, относительно быстры и точны, но выдают конечную модель не учитывая динамику протеинового фолдинга. Глобулярность белка можно также рассчитать с помощью радиуса гирация, но он всегда разный, а в методе ученых ИТМО ключевой параметр – константа.

В этой работе инфохимики приняли точкой завершения фолдинга близкое к конечному метастабильное состояние, когда у молекулы сформировалось гидрофобное ядро, и это резко снизило энергию Гиббса. Далее сворачивание продолжается по гидрофильным участкам молекулы вокруг ядра – тоже крайне важный процесс, но занимающий на порядки больше времени и сопровождающийся малым снижением энергии Гиббса.

Исследователи уже работают над более полным фолдингом белков в 3-5 микросекунд, который должен превзойти AlphaFold по эффективности. Trp-cage представляет собой мини-протеин, иногда рассматриваемый как полипептид. Но, несмотря на небольшой размер, Trp-cage имеет общие черты с более крупными глобулярными белками, такими как альбумин (переносчик лекарств в крови) – это все глобулярные белки.

Сергей Шитяков отмечает, что метод можно применить для разных глобулярных белков: «У нас уже есть отработанная методология, и мы можем создать программу, которая бы рассчитывала альфу для разных белков, в том числе более крупных».

«Можно менять структуру белка или модифицировать раствор: смещать pH, добавлять ионы, лиганды, другие молекулы, например, меламин цианурат или циклодекстрин. Они будут влиять на механизм протеинового фолдинга, – добавляет ученый. – Например, особый класс белков – шапероны (Hsp90). Они находятся в живых клетках и помогают фолдингу других белков. Есть сведения, что их нормальная функция имеет решающее значение для поддержания здоровья клеток, тогда как нарушение регуляции может способствовать канцерогенезу. Эти функции белков и их изменения можно также исследовать с помощью нашего универсального метода».  

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Университет ИТМО (Санкт-Петербург) — национальный исследовательский университет, ведущий вуз России в области информационных и фотонных технологий. Альма-матер победителей международных соревнований по программированию: ICPC (единственный в мире семикратный чемпион), Google Code Jam, Facebook Hacker Cup, Яндекс.Алгоритм, Russian Code Cup, Topcoder Open и др. Приоритетные направления: IT, фотоника, робототехника, квантовые коммуникации, трансляционная медицина, урбанистика, Art&Science, Science Communication.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Предстоящие мероприятия
Позавчера, 07:30
Полина

В Российской академии наук завершили первый Большой словарь ударений, его издадут к концу года. Лингвисты собрали наиболее современные нормы произношения привычных слов и зафиксировали ударение для лексики, которая появилась в русском языке недавно.

Вчера, 17:08
Ольга Иванова

Канадские исследователи изучили поведение приматов в естественной среде обитания и пришли к выводу, что те из них, кто имеет врожденные аномалии или покалечен в процессе жизни, вполне неплохо адаптируются к своим недостаткам. Они не только выживают, но и размножаются. Более того, им активно помогают сородичи.

Позавчера, 15:07
Андрей

Французские геологи проанализировали состав нитратов в вулканических отложениях времен неогена и выяснили, что возникающие в облаках пепла молнии могли фиксировать атмосферный азот. Исследователи обнаружили несколько свидетельств, указывающих на то, что нитраты в отложениях образовались именно из атмосферного азота.

Позавчера, 07:30
Полина

В Российской академии наук завершили первый Большой словарь ударений, его издадут к концу года. Лингвисты собрали наиболее современные нормы произношения привычных слов и зафиксировали ударение для лексики, которая появилась в русском языке недавно.

16 февраля
Мария Азарова

Целью нового исследования было понять, какие бактерии полости рта отвечают за продукцию метантиола, или метилмеркаптана — бесцветного токсичного газа с сильным и неприятным запахом, напоминающим зловоние гнилой капусты.

19 февраля
Полина

Подростки чаще пробуют писать музыку, если у них есть возможность получать соответствующее дополнительное образование, а также когда они чувствуют поддержку и преемственность. При этом есть пять типовых траекторий, которые приводят к собственному творчеству.

Позавчера, 07:30
Полина

В Российской академии наук завершили первый Большой словарь ударений, его издадут к концу года. Лингвисты собрали наиболее современные нормы произношения привычных слов и зафиксировали ударение для лексики, которая появилась в русском языке недавно.

1 февраля
Андрей

Канадские исследователи изучили состав пород, вышедших на поверхность при появлении первых континентов. По итогам анализа выяснилось, что новая земная кора возникла не в результате движения тектонических плит, а из-за процессов в океанических плато молодой Земли.

23 января
Алиса Гаджиева

Авторы нового исследования рассказали, какой из современных напитков надо попробовать, чтобы почувствовать себя жителем Римской империи.

[miniorange_social_login]

Комментарии

1 Комментарий

Dmitry Zamyatkin
15.09.2022
-
0
+
Как радиус вращения может за что-то там отвечать? Отражать степень компактизации — да. Но это как бы общее место. Смотрим учебник Кантора и Шиммела, раздел гидродинамики. Клубок всяко больше глобулы. И соотношения известны давно. Шапероны предотвращают сваливание белков в локальные минимумы и не дают слипаться между собой.
Подтвердить?
Подтвердить?
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: