Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
В ИТМО нашли универсальную константу для предсказания фолдинга белков
Ученые Научно-образовательного центра инфохимии предложили алгоритм, который вычисляет, в какой размерности находится молекула: 2D, 3D или в промежуточном состоянии. Метод позволяет быстро определить стадию фолдинга биомолекул и посмотреть на их сворачивание в динамике, чего не обеспечивают существующие подходы.
Разработчики описали и сравнили свой алгоритм, основанный на молекулярно-динамических вычислениях, с методом Монте-Карло и популярным алгоритмом AlphaFold в статье в журнале Королевского химического общества.
«Фолдинг белков – задача тысячелетия для молекулярной биологии, и мы сильно продвинулись в ее решении. Работа над этой фундаментальной проблемой сродни составлению генома человека. Многие отрасли завязаны на использовании белков, функции которых определяются последовательностью аминокислот и механизмом фолдинга – свертывания.
От фолдинга зависит, какие процессы будет запускать белок в живых клетках. В фармакологии гидрофобное ядро свернутого белка отвечает за связывание с лекарствами. В биомедицине фолдинг может раскрыть механизмы возникновения и прогрессии различных заболеваний и затем – способы их лечения», – объясняет первый автор исследования, доктор медицинских наук и лидер группы по хемоинформатике в центре инфохимии Университета ИТМО Сергей Шитяков.
Между тем, протеиновый фолдинг во многом остается загадкой. Аминокислотная последовательность белка может определять его свернутую структуру. Но не до конца ясно, как белок находит конечное свернутое состояние и почему скорость сворачивания относительно высока, учитывая огромное число возможных мета-состояний, через которые может пройти молекула на пути к свернутой форме.
«Одно из важнейших открытий биологии ХХ века – что код ДНК устроен как текст или последовательность нуклеотидов. Переход от текста к физическому объекту со своей функцией, то есть к глобулярной молекуле белка, происходит в момент фолдинга. Одномерная цепочка сворачивается уникальным образом в водной среде и превращается в трехмерную глобулу с определенными свойствами. Не только с практической, но и с философской точки зрения это очень интересный процесс, и мы хотим математически описать, как именно этот переход происходит, используя понятие дробной размерности, изменяющейся между одномерным и трехмерным пределами», — рассказывает один из научных руководителей исследования Михаил Носоновский, лидер группы по трибоинформатике центра инфохимии ИТМО, профессор Висконсинского университета.
В случае белка, который использовали инфохимики, процесс занял наносекунды. Столько времени понадобилось небольшому полипептиду Trp-cage, чтобы свернуться из линейной формы в глобулярную. Этот процесс исследователи смогли предсказать с помощью молекулярной динамики молекулы.
Ключевой в методе стала функция с параметром альфа (α). Она широко используется в физике полимеров, но к белкам еще не применялась. Альфа выводится из топологии молекулы и ее радиуса гирации (вращения), который, по сути, отвечает за компактность свернутого белка.
Ученые впервые рассчитали эту константу для белков. Когда альфа приближается к 0,333, это значит, что белок в глобулярном состоянии, почти свернулся. Если α = 1, мы видим линейную растянутую молекулу, при α = 0,5 – идеальную цепочку.
Чтобы использовать метод молекулярной динамики для одного белка, нужно сгенерировать огромное число протеиновых конформаций. Для Trp-cage они были получены и помогли найти значения альфы. Теперь, благодаря альфе, такие анализы можно проводить для любого белка, не проводя in vitro эксперименты.
Тот же белок Trp-cage ученые использовали для AlphaFold и других известных алгоритмов для сравнения. Большинство из них не показывает протеиновый фолдинг в динамике, а некоторые требуют использования экспериментальных данных.
Моделирование методом Монте-Карло (Rosetta) – более быстрый метод. Но для расчета требуется эталонная структура, обычно получаемая кристаллографически. Методы на основе машинного обучения, такие как AlphaFold, относительно быстры и точны, но выдают конечную модель не учитывая динамику протеинового фолдинга. Глобулярность белка можно также рассчитать с помощью радиуса гирация, но он всегда разный, а в методе ученых ИТМО ключевой параметр – константа.
В этой работе инфохимики приняли точкой завершения фолдинга близкое к конечному метастабильное состояние, когда у молекулы сформировалось гидрофобное ядро, и это резко снизило энергию Гиббса. Далее сворачивание продолжается по гидрофильным участкам молекулы вокруг ядра – тоже крайне важный процесс, но занимающий на порядки больше времени и сопровождающийся малым снижением энергии Гиббса.
Исследователи уже работают над более полным фолдингом белков в 3-5 микросекунд, который должен превзойти AlphaFold по эффективности. Trp-cage представляет собой мини-протеин, иногда рассматриваемый как полипептид. Но, несмотря на небольшой размер, Trp-cage имеет общие черты с более крупными глобулярными белками, такими как альбумин (переносчик лекарств в крови) – это все глобулярные белки.
Сергей Шитяков отмечает, что метод можно применить для разных глобулярных белков: «У нас уже есть отработанная методология, и мы можем создать программу, которая бы рассчитывала альфу для разных белков, в том числе более крупных».
«Можно менять структуру белка или модифицировать раствор: смещать pH, добавлять ионы, лиганды, другие молекулы, например, меламин цианурат или циклодекстрин. Они будут влиять на механизм протеинового фолдинга, – добавляет ученый. – Например, особый класс белков – шапероны (Hsp90). Они находятся в живых клетках и помогают фолдингу других белков. Есть сведения, что их нормальная функция имеет решающее значение для поддержания здоровья клеток, тогда как нарушение регуляции может способствовать канцерогенезу. Эти функции белков и их изменения можно также исследовать с помощью нашего универсального метода».
Telegram 
Дзен 
VK За последние 30 лет размер трески, обитающей в Балтийском море, значительно уменьшился. Если раньше рыбаки вылавливали из воды особей размером с маленького ребенка, то теперь добытая рыба легко помещается в ладонях. Авторы нового исследования винят в этом человека, который заставил один из видов эволюционировать в «карликов».
Снимки с фотоловушек давно стали культурным явлением. Особенно забавными выглядят медведи. Мы с удовольствием смотрим на зверей, попавших в объектив камер в национальных парках: тигр украл фотоловушку, муравьед проехал верхом на муравьеде и так далее. Но не все животные настолько обаятельные. Ученые из США решили развить эмпатию к гремучим змеям, которых многие боятся. Для этого специалисты запустили трансляцию из «мегалогова», где рептилии отдыхают и рожают потомство.
До сих пор ученые считали, что величайшую из женщин — фараонов Египта после смерти подвергли «культурной отмене»: ее статуи разбивали, имя вычеркивали из надписей, обелиски засыпали песком. Цзюнь И Вон из Университета Торонто (Канада) подверг сомнению это утверждение, но и в его гипотезе остаются вопросы.
Группа российских ученых из Института прикладной математики имени М. В. Келдыша РАН и МФТИ провела детальное численное исследование источников шума, генерируемых крылом прототипа сверхзвукового бизнес-джета в режиме посадки. Эта работа, сочетающая передовые методы вычислительной гидродинамики и аэроакустики, впервые позволила с высокой точностью локализовать и охарактеризовать основные зоны шумообразования вблизи полноразмерной геометрии крыла модели прототипа сверхзвукового пассажирского самолета в посадочной конфигурации.
Состояние паралича, в которое впадают разные виды животных, хорошо известно и задокументировано. Обычно оно считается защитной реакцией в случае опасности, но никаких доказательств этому до сих пор нет. Особенно загадочным остается поведение обитателей океана, притворяющихся мертвыми. Ученые проверили существующие объяснения этого эффекта и сделали неожиданные выводы.
Квантовые спиновые жидкости (КСЖ) обещают ученым развитие в областях квантовых вычислений и передачи энергии без потерь. В них магнитные моменты частиц теоретически не должны упорядочиваться даже при охлаждении до абсолютного нуля температур.
Радиотелескопы уловили очень короткий сигнал, и по его характеристикам стало ясно, что он не может быть естественного происхождения. Астрономы пришли к выводу, что источник находился в околоземном пространстве — там, где уже более полувека летает «мертвый» аппарат NASA.
Группа российских ученых из Института прикладной математики имени М. В. Келдыша РАН и МФТИ провела детальное численное исследование источников шума, генерируемых крылом прототипа сверхзвукового бизнес-джета в режиме посадки. Эта работа, сочетающая передовые методы вычислительной гидродинамики и аэроакустики, впервые позволила с высокой точностью локализовать и охарактеризовать основные зоны шумообразования вблизи полноразмерной геометрии крыла модели прототипа сверхзвукового пассажирского самолета в посадочной конфигурации.
Вид антилоп, с ледникового периода привыкший к массовым миграциям, пытается вернуться в свой исторический ареал, когда-то достигавший Днепра. Однако их нетипичные для травоядных привычки вызывают сильнейшее отторжение у сельских жителей, предлагающих массово уничтожать их с воздуха. С экологической точки зрения возвращение этих животных весьма желательно, но как примирить их с фермерами — неясно.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно