• Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
14 сентября
Университет ИТМО
1
501

В ИТМО нашли универсальную константу для предсказания фолдинга белков

4.7

Ученые Научно-образовательного центра инфохимии предложили алгоритм, который вычисляет, в какой размерности находится молекула: 2D, 3D или в промежуточном состоянии. Метод позволяет быстро определить стадию фолдинга биомолекул и посмотреть на их сворачивание в динамике, чего не обеспечивают существующие подходы.

В ИТМО нашли универсальную константу для предсказания фолдинга белков / ©Getty images

Разработчики описали и сравнили свой алгоритм, основанный на молекулярно-динамических вычислениях, с методом Монте-Карло и популярным алгоритмом AlphaFold в статье в журнале Королевского химического общества.

«Фолдинг белков – задача тысячелетия для молекулярной биологии, и мы сильно продвинулись в ее решении. Работа над этой фундаментальной проблемой сродни составлению генома человека. Многие отрасли завязаны на использовании белков, функции которых определяются последовательностью аминокислот и механизмом фолдинга – свертывания.

От фолдинга зависит, какие процессы будет запускать белок в живых клетках. В фармакологии гидрофобное ядро свернутого белка отвечает за связывание с лекарствами. В биомедицине фолдинг может раскрыть механизмы возникновения и прогрессии различных заболеваний и затем – способы их лечения», – объясняет первый автор исследования, доктор медицинских наук и лидер группы по хемоинформатике в центре инфохимии Университета ИТМО Сергей Шитяков.

Между тем, протеиновый фолдинг во многом остается загадкой. Аминокислотная последовательность белка может определять его свернутую структуру. Но не до конца ясно, как белок находит конечное свернутое состояние и почему скорость сворачивания относительно высока, учитывая огромное число возможных мета-состояний, через которые может пройти молекула на пути к свернутой форме.

«Одно из важнейших открытий биологии ХХ века – что код ДНК устроен как текст или последовательность нуклеотидов. Переход от текста к физическому объекту со своей функцией, то есть к глобулярной молекуле белка, происходит в момент фолдинга. Одномерная цепочка сворачивается уникальным образом в водной среде и превращается в трехмерную глобулу с определенными свойствами. Не только с практической, но и с философской точки зрения это очень интересный процесс, и мы хотим математически описать, как именно этот переход происходит, используя понятие дробной размерности, изменяющейся между одномерным и трехмерным пределами», — рассказывает один из научных руководителей исследования Михаил Носоновский, лидер группы по трибоинформатике центра инфохимии ИТМО, профессор Висконсинского университета. 

В случае белка, который использовали инфохимики, процесс занял наносекунды. Столько времени понадобилось небольшому полипептиду Trp-cage, чтобы свернуться из линейной формы в глобулярную. Этот процесс исследователи смогли предсказать с помощью молекулярной динамики молекулы.

Ключевой в методе стала функция с параметром альфа (α). Она широко используется в физике полимеров, но к белкам еще не применялась. Альфа выводится из топологии молекулы и ее радиуса гирации (вращения), который, по сути, отвечает за компактность свернутого белка.

Ученые впервые рассчитали эту константу для белков. Когда альфа приближается к 0,333, это значит, что белок в глобулярном состоянии, почти свернулся. Если α = 1, мы видим линейную растянутую молекулу, при α = 0,5 – идеальную цепочку.

Чтобы использовать метод молекулярной динамики для одного белка, нужно сгенерировать огромное число протеиновых конформаций. Для Trp-cage они были получены и помогли найти значения альфы. Теперь, благодаря альфе, такие анализы можно проводить для любого белка, не проводя in vitro эксперименты.

Тот же белок Trp-cage ученые использовали для AlphaFold и других известных алгоритмов для сравнения. Большинство из них не показывает протеиновый фолдинг в динамике, а некоторые требуют использования экспериментальных данных.

Моделирование методом Монте-Карло (Rosetta) – более быстрый метод. Но для расчета требуется эталонная структура, обычно получаемая кристаллографически. Методы на основе машинного обучения, такие как AlphaFold, относительно быстры и точны, но выдают конечную модель не учитывая динамику протеинового фолдинга. Глобулярность белка можно также рассчитать с помощью радиуса гирация, но он всегда разный, а в методе ученых ИТМО ключевой параметр – константа.

В этой работе инфохимики приняли точкой завершения фолдинга близкое к конечному метастабильное состояние, когда у молекулы сформировалось гидрофобное ядро, и это резко снизило энергию Гиббса. Далее сворачивание продолжается по гидрофильным участкам молекулы вокруг ядра – тоже крайне важный процесс, но занимающий на порядки больше времени и сопровождающийся малым снижением энергии Гиббса.

Исследователи уже работают над более полным фолдингом белков в 3-5 микросекунд, который должен превзойти AlphaFold по эффективности. Trp-cage представляет собой мини-протеин, иногда рассматриваемый как полипептид. Но, несмотря на небольшой размер, Trp-cage имеет общие черты с более крупными глобулярными белками, такими как альбумин (переносчик лекарств в крови) – это все глобулярные белки.

Сергей Шитяков отмечает, что метод можно применить для разных глобулярных белков: «У нас уже есть отработанная методология, и мы можем создать программу, которая бы рассчитывала альфу для разных белков, в том числе более крупных».

«Можно менять структуру белка или модифицировать раствор: смещать pH, добавлять ионы, лиганды, другие молекулы, например, меламин цианурат или циклодекстрин. Они будут влиять на механизм протеинового фолдинга, – добавляет ученый. – Например, особый класс белков – шапероны (Hsp90). Они находятся в живых клетках и помогают фолдингу других белков. Есть сведения, что их нормальная функция имеет решающее значение для поддержания здоровья клеток, тогда как нарушение регуляции может способствовать канцерогенезу. Эти функции белков и их изменения можно также исследовать с помощью нашего универсального метода».  

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Университет ИТМО (Санкт-Петербург) — национальный исследовательский университет, ведущий вуз России в области информационных и фотонных технологий. Альма-матер победителей международных соревнований по программированию: ICPC (единственный в мире семикратный чемпион), Google Code Jam, Facebook Hacker Cup, Яндекс.Алгоритм, Russian Code Cup, Topcoder Open и др. Приоритетные направления: IT, фотоника, робототехника, квантовые коммуникации, трансляционная медицина, урбанистика, Art&Science, Science Communication.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Позавчера, 10:39
Сергей Васильев

Моделирование указало, как менялся путь формирования и распада суперконтинентов на протяжении истории Земли. Это позволило ученым предсказать, как и где образуется следующий из них, снова объединив практически всю сушу планеты.

Вчера, 11:40
Редакция

Итальянский ботаник Стефано Манкузо — о преимуществах естественных отношений и о том, что бывает, когда люди нарушают хрупкое равновесие между биологическими видами. Naked Science печатает отрывок из книги Манкузо La nazione delle piante («Нация растений»).

30 сентября
Василий Парфенов

В конце сентября, по не установленным пока причинам, возникли утечки на газопроводах «Северный поток». Многие издания и пользователи интернета уже подробно проанализировали (и продолжают обсуждать), каковы политические и экономические последствия этого инцидента. В свою очередь, Naked Science постарается оценить, чем обернется происшествие с точки зрения безопасности судоходства и экологии, а также есть ли шанс на восстановление подводных трубопроводов.

Позавчера, 10:39
Сергей Васильев

Моделирование указало, как менялся путь формирования и распада суперконтинентов на протяжении истории Земли. Это позволило ученым предсказать, как и где образуется следующий из них, снова объединив практически всю сушу планеты.

30 сентября
Василий Парфенов

В конце сентября, по не установленным пока причинам, возникли утечки на газопроводах «Северный поток». Многие издания и пользователи интернета уже подробно проанализировали (и продолжают обсуждать), каковы политические и экономические последствия этого инцидента. В свою очередь, Naked Science постарается оценить, чем обернется происшествие с точки зрения безопасности судоходства и экологии, а также есть ли шанс на восстановление подводных трубопроводов.

Вчера, 11:40
Редакция

Итальянский ботаник Стефано Манкузо — о преимуществах естественных отношений и о том, что бывает, когда люди нарушают хрупкое равновесие между биологическими видами. Naked Science печатает отрывок из книги Манкузо La nazione delle piante («Нация растений»).

16 сентября
Алиса Гаджиева

Геродот в своей «Истории» утверждал, что блоки для пирамиды Хеопса и соседних пирамид доставляли по воде. Но сегодня от Нила до пирамид слишком далеко. Исследование кернов, взятых в пойме реки, позволило понять, как именно решался сложнейший вопрос транспортировки такого строительного материала.

15 сентября
Никита Логинов

Светодиоды потребляют намного меньше энергии, чем традиционные газоразрядные лампы, что должно сократить парниковые выбросы. Но при этом светодиодное освещение угрожает здоровью жителей и разрушает местные экосистемы в городах и селах.

6 сентября
Александр Березин

Нашей планете 4,5 миллиарда лет, и 539 миллионов лет на ней тянется эра «явной жизни» (фанерозой) — то есть такой, когда на планете есть крупные, высокоорганизованные животные. Сам собой возникает вопрос: быть может, среди них был разум?

[miniorange_social_login]

Комментарии

1 Комментарий

3 недели назад
-
0
+
Как радиус вращения может за что-то там отвечать? Отражать степень компактизации — да. Но это как бы общее место. Смотрим учебник Кантора и Шиммела, раздел гидродинамики. Клубок всяко больше глобулы. И соотношения известны давно. Шапероны предотвращают сваливание белков в локальные минимумы и не дают слипаться между собой.
Подтвердить?
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: