• Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
8 сентября
ФизТех
8 399

Ученые определили ключевые гены-драйверы онкологии

4.9

Сегодня науке известны онкогенные мутации в более чем 300 генах, и зачастую возникает необходимость ранжировать их, чтобы определить мишени для основного воздействия при лечении. Но в большинстве случаев мутации ранжируются по частоте встречаемости, что не обязательно соответствует их значимости в заболевании. Взять за основу силу мутаций предложили ученые МФТИ. С помощью биоинформатического анализа крупнейшей базы данных об онкогенных мутациях TCGA PanCanAtlas они разработали новый способ ранжировать гены-драйверы, запускающие болезнь.

Ученые определили ключевые гены-драйверы онкологии / ©Getty images

Результаты исследования опубликованы в научном журнале PeerJ Life & Environment. Согласно господствующей сегодня точке зрения, рак инициируется и стимулируется мутациями в так называемых «драйверных» генах, в то время как мутации в «пассажирских» генах не оказывают никакого влияния и просто «путешествуют» вместе с драйверами в ходе соматической эволюции. Существует несколько подходов к выявлению мутаций-инициаторов рака и их ранжированию, основные из них — по частоте встречаемости, по эффекту на трехмерную структуру белка и по эффекту на взаимодействие белков. У этих способов есть свои плюсы и минусы.

Один из подходов заключается в использовании частоты мутаций среди пациентов с определенным видом рака, обычно с поправкой на частоту фоновых мутаций в гене. Этот способ действительно позволяет выявить наиболее распространенные мутации, но это не означает, что они способны самостоятельно вызвать рак. В то же время, мутация может быть редкой, но достаточной для инициации рака. Первый случай будет примером распространенного, но слабого драйвера, тогда как второй будет редким, но сильным драйвером. Таким образом, алгоритмы, основанные на частоте встречаемости мутаций, не могут надежно определять силу генов-драйверов.

Существует большая группа алгоритмов, которые нацелены на прогнозирование и ранжирование генов-драйверов в соответствии с влиянием мутаций на структуру и активность белков. Эти методы могут определить, нарушены ли структура и функция белка и в какой степени, однако они гораздо меньше подходят для определения роли конкретного белка в контексте других белков клетки и ее микроокружения. А именно это имеет решающее значение для определения того, будет ли он вызывать рак. Таким образом, степень влияния мутации на структуру белка не определяет того, является ли этот белок онкогенным.

Третий подход определяет влияние мутаций на взаимодействие белков, выявляя ключевые молекулы с наибольшим количеством взаимодействий с другими белками в клетке. Подразумевается, что мутации в таких белках будут иметь самые серьезные последствия для клетки. Обычно так и оказывается, но гораздо чаще это приводит к гибели клетки, чем к онкогенной трансформации. Таким образом, данный способ также не подходит для ранжирования мутаций по их силе.

«Ранее мы провели количественную оценку драйверных мутаций и обнаружили очень высокую вариабельность в числе мутаций даже среди пациентов с одним и тем же типом рака. Поэтому мы задались вопросом: в чем причина того, что у некоторых пациентов достаточно одной драйверной мутации, тогда как у других рак не развивается до тех пор, пока не накопятся десятки мутаций? Мы предположили, что основной причиной является их сила: один сильный драйвер может быть эквивалентен по своей опухоль-индуцирующей активности нескольким слабым.

Следовательно, статистически более вероятно, что сильные драйверы встречаются чаще у пациентов с малым количеством мутаций, ведь нескольких сильных драйверных мутаций достаточно, чтобы инициировать рак. И наоборот, слабые драйверы чаще встречаются у пациентов с большим числом драйверных мутаций, потому что слабых драйверов для инициации рака нужно много. На основе этого принципа мы разработали математические формулы, которые позволили нам создать биоинформатические алгоритмы для автоматического вычисления численного эквивалента силы любой драйверной мутации на основании ее распределения среди пациентов с разным числом драйверных мутаций», — рассказал ведущий автор исследования Алексей Беликов.

Ученые использовали формулы для Индекса силы драйвера (DSI) и Нормализованного индекса силы драйвера (NDSI). Они провели масштабный скрининг мутаций из крупнейшей базы данных TCGA PanCanAtlas и определили их силу. В ходе анализа данных ученые установили, что наиболее сильные драйверы зачастую принадлежат к нескольким известным семействам генов и составляют определенные сигнальные каскады, которые часто видоизменены в опухолях.

«Наше исследование показало, что предлагаемый способ ранжирования действительно выявляет в драйверных генах некую биологическую сущность, которая не выявляется традиционными способами, и мы полагаем, что эта сущность и есть истинная сила драйверной мутации. Таким образом, наш рейтинг можно использовать для выбора наиболее приоритетных мишеней для онкотерапии, а также выбора генов для более углубленного исследования уже с научной точки зрения. Приоритизированные гены и сигнальные пути, вероятно, вносят наибольший вклад в возникновение и прогрессирование рака и могут стать будущими терапевтическими мишенями», — подытожил Сергей Леонов, заведующий лабораторией разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий МФТИ, в которой было сформулировано и проведено исследование.  

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Позавчера, 17:35
Александра Медведева

Ученые обнаружили, что нейроны в мозгу так называемых суперстариков (тех, кто дожил до преклонного возраста, сохранив отличную память) значительно крупнее, чем у их сверстников и даже людей на 20-30 лет моложе. Кроме того, эти нейроны не содержат клубков тау-белка, которые характерны для возрастных нарушений памяти и болезни Альцгеймера. Вероятно, крупные нейроны представляют собой биологический признак успешного старения.

Позавчера, 13:27
ТюмГУ

В статье историков из ТюмГУ раскрывается образа Ермака, представленного в российском энциклопедическом нарративе первой половины XIX века.

Позавчера, 12:38
Ольга Иванова

Американские исследователи узнали, что продолжительность жизни пенсионеров зависит не столько от наличия у них хронических заболеваний, сколько от таких простых факторов, как возможность ходить в магазин за продуктами, выполнять уборку в доме, показатели мелких частиц холестерина в крови и вредные привычки, которые они имели ранее.

1 октября
Сергей Васильев

Моделирование указало, как менялся путь формирования и распада суперконтинентов на протяжении истории Земли. Это позволило ученым предсказать, как и где образуется следующий из них, снова объединив практически всю сушу планеты.

Позавчера, 12:38
Ольга Иванова

Американские исследователи узнали, что продолжительность жизни пенсионеров зависит не столько от наличия у них хронических заболеваний, сколько от таких простых факторов, как возможность ходить в магазин за продуктами, выполнять уборку в доме, показатели мелких частиц холестерина в крови и вредные привычки, которые они имели ранее.

2 октября
Редакция

Итальянский ботаник Стефано Манкузо — о преимуществах естественных отношений и о том, что бывает, когда люди нарушают хрупкое равновесие между биологическими видами. Naked Science печатает отрывок из книги Манкузо La nazione delle piante («Нация растений»).

16 сентября
Алиса Гаджиева

Геродот в своей «Истории» утверждал, что блоки для пирамиды Хеопса и соседних пирамид доставляли по воде. Но сегодня от Нила до пирамид слишком далеко. Исследование кернов, взятых в пойме реки, позволило понять, как именно решался сложнейший вопрос транспортировки такого строительного материала.

15 сентября
Никита Логинов

Светодиоды потребляют намного меньше энергии, чем традиционные газоразрядные лампы, что должно сократить парниковые выбросы. Но при этом светодиодное освещение угрожает здоровью жителей и разрушает местные экосистемы в городах и селах.

6 сентября
Александр Березин

Нашей планете 4,5 миллиарда лет, и 539 миллионов лет на ней тянется эра «явной жизни» (фанерозой) — то есть такой, когда на планете есть крупные, высокоорганизованные животные. Сам собой возникает вопрос: быть может, среди них был разум?

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: