Ученые определили ключевые гены-драйверы онкологии
Сегодня науке известны онкогенные мутации в более чем 300 генах, и зачастую возникает необходимость ранжировать их, чтобы определить мишени для основного воздействия при лечении. Но в большинстве случаев мутации ранжируются по частоте встречаемости, что не обязательно соответствует их значимости в заболевании. Взять за основу силу мутаций предложили ученые МФТИ. С помощью биоинформатического анализа крупнейшей базы данных об онкогенных мутациях TCGA PanCanAtlas они разработали новый способ ранжировать гены-драйверы, запускающие болезнь.
Результаты исследования опубликованы в научном журнале PeerJ Life & Environment. Согласно господствующей сегодня точке зрения, рак инициируется и стимулируется мутациями в так называемых «драйверных» генах, в то время как мутации в «пассажирских» генах не оказывают никакого влияния и просто «путешествуют» вместе с драйверами в ходе соматической эволюции. Существует несколько подходов к выявлению мутаций-инициаторов рака и их ранжированию, основные из них — по частоте встречаемости, по эффекту на трехмерную структуру белка и по эффекту на взаимодействие белков. У этих способов есть свои плюсы и минусы.
Один из подходов заключается в использовании частоты мутаций среди пациентов с определенным видом рака, обычно с поправкой на частоту фоновых мутаций в гене. Этот способ действительно позволяет выявить наиболее распространенные мутации, но это не означает, что они способны самостоятельно вызвать рак. В то же время, мутация может быть редкой, но достаточной для инициации рака. Первый случай будет примером распространенного, но слабого драйвера, тогда как второй будет редким, но сильным драйвером. Таким образом, алгоритмы, основанные на частоте встречаемости мутаций, не могут надежно определять силу генов-драйверов.
Существует большая группа алгоритмов, которые нацелены на прогнозирование и ранжирование генов-драйверов в соответствии с влиянием мутаций на структуру и активность белков. Эти методы могут определить, нарушены ли структура и функция белка и в какой степени, однако они гораздо меньше подходят для определения роли конкретного белка в контексте других белков клетки и ее микроокружения. А именно это имеет решающее значение для определения того, будет ли он вызывать рак. Таким образом, степень влияния мутации на структуру белка не определяет того, является ли этот белок онкогенным.
Третий подход определяет влияние мутаций на взаимодействие белков, выявляя ключевые молекулы с наибольшим количеством взаимодействий с другими белками в клетке. Подразумевается, что мутации в таких белках будут иметь самые серьезные последствия для клетки. Обычно так и оказывается, но гораздо чаще это приводит к гибели клетки, чем к онкогенной трансформации. Таким образом, данный способ также не подходит для ранжирования мутаций по их силе.
«Ранее мы провели количественную оценку драйверных мутаций и обнаружили очень высокую вариабельность в числе мутаций даже среди пациентов с одним и тем же типом рака. Поэтому мы задались вопросом: в чем причина того, что у некоторых пациентов достаточно одной драйверной мутации, тогда как у других рак не развивается до тех пор, пока не накопятся десятки мутаций? Мы предположили, что основной причиной является их сила: один сильный драйвер может быть эквивалентен по своей опухоль-индуцирующей активности нескольким слабым.
Следовательно, статистически более вероятно, что сильные драйверы встречаются чаще у пациентов с малым количеством мутаций, ведь нескольких сильных драйверных мутаций достаточно, чтобы инициировать рак. И наоборот, слабые драйверы чаще встречаются у пациентов с большим числом драйверных мутаций, потому что слабых драйверов для инициации рака нужно много. На основе этого принципа мы разработали математические формулы, которые позволили нам создать биоинформатические алгоритмы для автоматического вычисления численного эквивалента силы любой драйверной мутации на основании ее распределения среди пациентов с разным числом драйверных мутаций», — рассказал ведущий автор исследования Алексей Беликов.
Ученые использовали формулы для Индекса силы драйвера (DSI) и Нормализованного индекса силы драйвера (NDSI). Они провели масштабный скрининг мутаций из крупнейшей базы данных TCGA PanCanAtlas и определили их силу. В ходе анализа данных ученые установили, что наиболее сильные драйверы зачастую принадлежат к нескольким известным семействам генов и составляют определенные сигнальные каскады, которые часто видоизменены в опухолях.
«Наше исследование показало, что предлагаемый способ ранжирования действительно выявляет в драйверных генах некую биологическую сущность, которая не выявляется традиционными способами, и мы полагаем, что эта сущность и есть истинная сила драйверной мутации. Таким образом, наш рейтинг можно использовать для выбора наиболее приоритетных мишеней для онкотерапии, а также выбора генов для более углубленного исследования уже с научной точки зрения. Приоритизированные гены и сигнальные пути, вероятно, вносят наибольший вклад в возникновение и прогрессирование рака и могут стать будущими терапевтическими мишенями», — подытожил Сергей Леонов, заведующий лабораторией разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий МФТИ, в которой было сформулировано и проведено исследование.
Telegram 
Дзен 
VK Сотрудники Центра языка и мозга НИУ ВШЭ приняли участие в редкой для детской нейрохирургии операции с пробуждением у 11-летнего пациента с фармакорезистентной эпилепсией. Совместно с врачами НПЦ специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого в Солнцево они сопровождали удаление участка левой височной доли, где был выявлен эпилептический очаг.
Провинция Цзянсу была процветающим центром медицинской практики в Китае во времена династии Мин (1368-1644 годы нашей эры). Микроскопический анализ крошечных частиц на поверхности хирургических ножниц и пинцета из гробницы китайского врача помог выявить следы вещества, получаемого из ядовитого растения, которое, по мнению исследователей, применялось как местная анестезия во время операций.
Анализ ДНК и изотопный анализ зубов показали, что мужчина генетически был связан с саамскими популяциями, но часть жизни провел за пределами Финляндии — возможно, в Исландии. Авторы нового исследования пришли к выводу, что на рубеже XVI-XVII веков саамские сообщества не были изолированы, как предполагали многие исследователи. Люди путешествовали на далекие расстояния и поддерживали контакты с дальними регионами Северной Атлантики.
В доколумбовых Андах принадлежность к правящему роду определяла доступ к земле, торговле и статусу, поэтому удержать все внутри семьи было вопросом выживания. Ученые выяснили, что элиты долины Чинча решали эту задачу самым прямым способом — заключая браки между родственниками на протяжении как минимум двух поколений.
Последние несколько лет по всему миру выходит множество работ о том, что микрочастицы искусственных полимеров накапливаются в тканях человека и могут быть небезопасны. Мы решили обратиться к академику Алексею Хохлову, чтобы дать трибуну противоположной точке зрения. Выбор между ними предлагаем сделать читателю.
Ученые РГУ нефти и газа (НИУ) имени И. М. Губкина предложили подход к отбору малодебетных нефтегазовых месторождений, которые составляют около 88% нераспределенного фонда нефтяных участков. Модель расчета поможет вовлечь в экономический оборот от 400 до 600 миллионов тонн ранее нерентабельных запасов.
В высокогорных районах Гималаев появился новый хищник. Он не боится людей, возглавляет стаи собак и все чаще заходит в деревни. Местные жители называют его «кхипшанг». Речь идет о гибриде гималайского волка и бродячей собаки. Ученые опасаются, что этот зверь изменит хрупкий баланс местной дикой природы и в скором времени станет весьма опасным для человека.
Релиз довольно неожиданно перенес время образования протонов и нейтронов в более раннее прошлое Вселенной. К сожалению, из его текста осталось неясным научное обоснование таких фундаментальных изменений в космологии. Также он резко передвинул в прошлое и момент возникновения реликтового излучения.
При совпадении нескольких условий наши глаза способны улавливать излучение в ближнем инфракрасном спектре. Тогда сетчатка начинает работать как нелинейный фотодетектор.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Что-то в вашем комментарии показалось подозрительным, поэтому перед публикацией он пройдет модерацию.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно