Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Новые соединения оказались перспективными для антисмысловой терапии спинальной мышечной атрофии
Исследователи Сколтеха и их коллеги из России и Великобритании изучили безопасность и эффективность новых химических модификаций для антисмысловых олигонуклеотидов, используемых в лечении спинальной мышечной атрофии — тяжелого генетического заболевания. Новые результаты могут привести к разработке менее токсичных препаратов с более продолжительным действием.
Работа опубликована в журнале Nucleic Acid Therapeutics. Антисмысловые олигонуклеотиды – это одноцепочечные химически модифицированные фрагменты ДНК, «целью» которых служат пре-мРНК, короткие фрагменты генетической информации, которые потом выступают в качестве «инструкции» для рибосомы, собирающей по ним белки.
В зависимости от того, как работает конкретный антисмысловой олигонуклеотид, мРНК в итоге либо разрушается, либо иначе проходит сплайсинг – процесс, в котором те или иные экзоны (кодирующие участки) либо включаются в итоговую мРНК, либо исключаются из нее.
Антисмысловые олигонуклеотиды служат хорошим средством борьбы с так называемыми моногенными заболеваниями, когда проблема возникает в одном гене и белке. Распространенный пример такого заболевания – спинальная мышечная атрофия (СМА). Люди с этим заболеванием лишены активного белка, который кодируется геном SMN1, и хотя в геноме человека есть почти точная его копия, SMN2, при транскрипции мРНК с этого гена им не хватает всего одного необходимого экзона для синтеза нормально функционирующего белка.
Чтобы помочь клеткам организма использовать SMN2 вместо SMN1, антисмысловой олигонуклеотид может вмешаться в процесс сплайсинга прекурсора в зрелую мРНК так, чтобы она в итоге содержала нужный экзон. Так работает нусинерсен, клинически одобренный антисмысловой олигонуклеотид против СМА, который продается под маркой «Спинраза».
Тимофей Зацепин, доцент Центра наук о жизни (CLS) Сколтеха, старший научный сотрудник Центра Ольга Сергеева и их коллеги изучали альтернативы для тиофосфатных групп в олигонуклеотидах, переключающих сплайсинг мРНК. Ранее их коллеги под руководством Дмитрия Стеценко из Новосибирского государственного университета смогли создать антисмысловые олигонуклеотиды с метансульфонилфосфамидными (µ) и 1-бутансульфонилфосфамидными (β) группами.
«Тиофосфатная группа – ключевая химическая модификация нуклеиновых кислот, предложенная немецким химиком Фрицем Экштайном в конце 1960-х годов, присутствует почти во всех олигонуклеотидных препаратах, одобренных на данный момент.
Тиофосфаты улучшают стабильность, фармакодинамику и фармакокинетику олигонуклеотидов, но обладают заметной токсичностью, что ограничивает применение таких препаратов. В последние 30 лет было разработано много альтернатив, но мы считаем, что метансульфонилфосфамиды превосходят другие модификации как компоненты терапевтических олигонуклеотидов», – сказал Зацепин.
Новые соединения достаточно необычны, так как их структура способна смутить того, кто видит формулу впервые. «Кажется, что такая группа должна серьезно препятствовать любым внутриклеточным взаимодействиям. Однако наши новосибирские коллеги под руководством Дмитрия Стеценко ранее показали, что µ-олигонуклеотиды гораздо менее токсичны, чем олигонуклеотиды с тиофосфатными группами. В то же время комбинации µ-олигонуклеотидов и ДНК оказываются хорошим субстратом для РНКазы H – ключевого фермента для деградации мРНК через антисмысловой механизм», – отметил ученый.
Вдохновленные этим результатом, исследователи проверили, могут ли быть использованы такие модификации для создания олигонуклеотидов, переключающих сплайсинг, с более пролонгированным действием. Для применения нусинерсена необходимо делать несколько уколов в позвоночный канал в год, так что уменьшение частоты уколов может значительно улучшить качество жизни пациентов с СМА.
Группа тестировала активность новых антисмысловых олигонуклеотидов in vitro в фибробластах от пациентов с СМА и in vivo на мышах, служащих модельными организмами для этого заболевания. «В нашем исследовании мы обнаружили, что µ-олигонуклеотиды были активными in vitro, в то время как in vivo их эффективность была ниже эффективности нусинерсена в той же дозе.
Так как они более стабильны и менее токсичны, мы считаем, что µ-олигонуклеотиды в более высоких дозах могут давать такую же эффективность с более продолжительным действием – сейчас мы готовим такое исследование», – заключил Зацепин.
В исследовании также принимали участие сотрудники Оксфордского университета, НМИЦ психиатрии и наркологии имени В. П. Сербского Минздрава России, Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова, Новосибирского государственного университета и Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН.
Telegram 
Яндекс.Новости 
VK Напряженная мыслительная деятельность приводит к накоплению нейромедиаторов в синапсах префронтальной коры. Это усложняет их работу и может повреждать нейроны, заставляя мозг сигнализировать об опасности.
В конце июля многие СМИ опубликовали новости с заголовками вида «Земля стала вращаться быстрее — и ученые не знают почему». К концу первой недели августа тема добралась и до русскоязычного сегмента Сети. На поверку этот инфоповод пусть и без негативных последствий, но демонстрирует основные пороки современной (не только научно-популярной) журналистики. Рассказываем, как в действительности изменяется скорость вращения нашей планеты, насколько хорошо известны причины таких осцилляций, а также почему ученые никогда ничего не знают наверняка (и это нормально).
Человекообразные обезьяны из зоопарка Атланты изобрели собственную систему звуков — гибрид кашля и чихания, напоминающий звук «хм», — чтобы «общаться» с людьми.
Команда австралийских исследователей нашла доказательство того, как формировались и развивались зарождающиеся континенты нашей планеты.
Быть «кошатником» — вовсе не грех, но, согласно данным нового исследования, такие люди не всегда знают, что лучше для самих кошек. Напротив, хозяева, которые имеют небольшой опыт общения с домашними животными, могут оказаться внимательнее к потребностям питомца и максимизировать его удовольствие от общения с человеком.
Изначально выглядевшая многообещающе ракета-носитель Antares в последние годы стала довольно проблемной. Для ее создания требовалась кооперация США, Украины и России, которая в свете сложившейся геополитической обстановки практически невозможна. Решением проблемы станет переход с российских двигателей на созданные в Америке. И ключевую роль в нем сыграет частично украинская компания Firefly Aerospace.
Если западным странам удастся «лишить Кремль нефтяных доходов», то мир ждет геополитическое землетрясение. Только не обязательно в ту сторону, о которой вы сейчас подумали. На фоне того, что последует за «лишением», шок 1973 года может показаться детской игрой. Naked Science попробует оценить размах «потолочного катаклизма» заранее.
Саудовский принц одобрил строительство гигантского «лежачего небоскреба», который должен стать крупнейшим зданием в истории. Причем еще и самым экологичным в мире. Пресса и соцсети полны возмущенных оценок: «это антиутопия!», «проект сырой!» и тому подобным. Однако чисто технически это не так: «Зеркальную линию» на пять миллионов жителей вполне можно построить. И такое здание в самом деле будет энергоэффективным (и формально безуглеродным). Но у проекта есть другие слабые места, лежащие скорее в сфере науки, нежели техники. Naked Science попробовал разобраться в деталях.
Новое исследование показало, что появившаяся у человека способность переваривать молочный сахар никак не сказалась на распространенности потребления продуктов молочного животноводства.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно
Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно
Последние комментарии