29 июня
Сколтех

Новые соединения оказались перспективными для антисмысловой терапии спинальной мышечной атрофии

4.5

Исследователи Сколтеха и их коллеги из России и Великобритании изучили безопасность и эффективность новых химических модификаций для антисмысловых олигонуклеотидов, используемых в лечении спинальной мышечной атрофии — тяжелого генетического заболевания. Новые результаты могут привести к разработке менее токсичных препаратов с более продолжительным действием.

Новые соединения оказались перспективными для антисмысловой терапии спинальной мышечной атрофии / ©Getty images

Работа опубликована в журнале Nucleic Acid Therapeutics. Антисмысловые олигонуклеотиды – это одноцепочечные химически модифицированные фрагменты ДНК, «целью» которых служат пре-мРНК, короткие фрагменты генетической информации, которые потом выступают в качестве «инструкции» для рибосомы, собирающей по ним белки.

В зависимости от того, как работает конкретный антисмысловой олигонуклеотид, мРНК в итоге либо разрушается, либо иначе проходит сплайсинг – процесс, в котором те или иные экзоны (кодирующие участки) либо включаются в итоговую мРНК, либо исключаются из нее.

Антисмысловые олигонуклеотиды служат хорошим средством борьбы с так называемыми моногенными заболеваниями, когда проблема возникает в одном гене и белке. Распространенный пример такого заболевания – спинальная мышечная атрофия (СМА). Люди с этим заболеванием лишены активного белка, который кодируется геном SMN1, и хотя в геноме человека есть почти точная его копия, SMN2, при транскрипции мРНК с этого гена им не хватает всего одного необходимого экзона для синтеза нормально функционирующего белка.

Чтобы помочь клеткам организма использовать SMN2 вместо SMN1, антисмысловой олигонуклеотид может вмешаться в процесс сплайсинга прекурсора в зрелую мРНК так, чтобы она в итоге содержала нужный экзон. Так работает нусинерсен, клинически одобренный антисмысловой олигонуклеотид против СМА, который продается под маркой «Спинраза».

Тимофей Зацепин, доцент Центра наук о жизни (CLS) Сколтеха, старший научный сотрудник Центра Ольга Сергеева и их коллеги изучали альтернативы для тиофосфатных групп в олигонуклеотидах, переключающих сплайсинг мРНК. Ранее их коллеги под руководством Дмитрия Стеценко из Новосибирского государственного университета смогли создать антисмысловые олигонуклеотиды с метансульфонилфосфамидными (µ) и 1-бутансульфонилфосфамидными (β) группами.

«Тиофосфатная группа – ключевая химическая модификация нуклеиновых кислот, предложенная немецким химиком Фрицем Экштайном в конце 1960-х годов, присутствует почти во всех олигонуклеотидных препаратах, одобренных на данный момент.

Тиофосфаты улучшают стабильность, фармакодинамику и фармакокинетику олигонуклеотидов, но обладают заметной токсичностью, что ограничивает применение таких препаратов. В последние 30 лет было разработано много альтернатив, но мы считаем, что метансульфонилфосфамиды превосходят другие модификации как компоненты терапевтических олигонуклеотидов», – сказал Зацепин.

Новые соединения достаточно необычны, так как их структура способна смутить того, кто видит формулу впервые. «Кажется, что такая группа должна серьезно препятствовать любым внутриклеточным взаимодействиям. Однако наши новосибирские коллеги под руководством Дмитрия Стеценко ранее показали, что µ-олигонуклеотиды гораздо менее токсичны, чем олигонуклеотиды с тиофосфатными группами. В то же время комбинации µ-олигонуклеотидов и ДНК оказываются хорошим субстратом для РНКазы H – ключевого фермента для деградации мРНК через антисмысловой механизм», – отметил ученый.

Вдохновленные этим результатом, исследователи проверили, могут ли быть использованы такие модификации для создания олигонуклеотидов, переключающих сплайсинг, с более пролонгированным действием. Для применения нусинерсена необходимо делать несколько уколов в позвоночный канал в год, так что уменьшение частоты уколов может значительно улучшить качество жизни пациентов с СМА.

Группа тестировала активность новых антисмысловых олигонуклеотидов in vitro в фибробластах от пациентов с СМА и in vivo на мышах, служащих модельными организмами для этого заболевания. «В нашем исследовании мы обнаружили, что µ-олигонуклеотиды были активными in vitro, в то время как in vivo их эффективность была ниже эффективности нусинерсена в той же дозе.

Так как они более стабильны и менее токсичны, мы считаем, что µ-олигонуклеотиды в более высоких дозах могут давать такую же эффективность с более продолжительным действием – сейчас мы готовим такое исследование», – заключил Зацепин.

В исследовании также принимали участие сотрудники Оксфордского университета, НМИЦ психиатрии и наркологии имени В. П. Сербского Минздрава России, Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова, Новосибирского государственного университета и Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Сколковский институт науки и технологий — негосударственный технологический университет, расположенный в инновационном центре Сколково. Институт был создан в 2011 году при поддержке Массачусетского технологического института. Модель института предусматривает тесную интеграцию технологического образования, исследовательской работы и предпринимательских навыков. Институт ведёт обучение по программам магистратуры и PhD, рабочий язык — английский.
Вчера, 09:23
Сергей Васильев

Биологи обнаружили, что обширные скопления пластика позволяют прибрежным животным осваивать открытое море, прежде для них недоступное, и распространяться по всем уголкам океана.

Позавчера, 20:00
Василий Парфенов

Пару недель назад Международная космическая станция разменяла 23-й год своего существования на орбите. И хотя далеко не все ее модули насчитывают и десяти лет эксплуатации, конструкция в целом давно вызывает опасения в надежности. В числе прочего американскую сторону особо волнуют недавние неполадки в российском сегменте. Их считают предвестником серьезного препятствия человеческой экспансии в космос — когда мы лишимся важнейшего форпоста на орбите Земли, а замены ему еще не появится.

Вчера, 12:49
Алиса Гаджиева

У погибшего почти 70 миллионов лет назад хищника была трудная жизнь: помимо обычного набора проблем, таких как схватки с сородичами, он страдал от зубной боли.

1 декабря
Мария Азарова

Более низкие уровни интерлейкина-6 — маркера системного воспаления — выявили у людей, которые считали, что готовы предоставлять больше поддержки окружающим, чем получать взамен.

Позавчера, 20:00
Василий Парфенов

Пару недель назад Международная космическая станция разменяла 23-й год своего существования на орбите. И хотя далеко не все ее модули насчитывают и десяти лет эксплуатации, конструкция в целом давно вызывает опасения в надежности. В числе прочего американскую сторону особо волнуют недавние неполадки в российском сегменте. Их считают предвестником серьезного препятствия человеческой экспансии в космос — когда мы лишимся важнейшего форпоста на орбите Земли, а замены ему еще не появится.

29 ноября
Мария Азарова

Ученые из США представили альтернативный молекулярный механизм образования меланоцитарного невуса, который согласуется как с экспериментальными, так и с клиническими наблюдениями.

12 ноября
Мария Азарова

Кошки оказывались сбиты с толку, когда их человек, как им казалось, «телепортировался» в новое, неожиданное место. Однако они не реагировали таким же образом на чужих людей или других животных.

25 ноября
НИУ ВШЭ

Мобильные ученые публикуются в индексируемых журналах в два раза чаще. К такому выводу пришли исследователи из НИУ ВШЭ.

18 ноября
Ольга Иванова

Группа исследователей из Китая и США выявила дополнительный фактор, который мог способствовать самому крупному вымиранию на планете.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: