Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Новые соединения оказались перспективными для антисмысловой терапии спинальной мышечной атрофии
Исследователи Сколтеха и их коллеги из России и Великобритании изучили безопасность и эффективность новых химических модификаций для антисмысловых олигонуклеотидов, используемых в лечении спинальной мышечной атрофии — тяжелого генетического заболевания. Новые результаты могут привести к разработке менее токсичных препаратов с более продолжительным действием.
Работа опубликована в журнале Nucleic Acid Therapeutics. Антисмысловые олигонуклеотиды – это одноцепочечные химически модифицированные фрагменты ДНК, «целью» которых служат пре-мРНК, короткие фрагменты генетической информации, которые потом выступают в качестве «инструкции» для рибосомы, собирающей по ним белки.
В зависимости от того, как работает конкретный антисмысловой олигонуклеотид, мРНК в итоге либо разрушается, либо иначе проходит сплайсинг – процесс, в котором те или иные экзоны (кодирующие участки) либо включаются в итоговую мРНК, либо исключаются из нее.
Антисмысловые олигонуклеотиды служат хорошим средством борьбы с так называемыми моногенными заболеваниями, когда проблема возникает в одном гене и белке. Распространенный пример такого заболевания – спинальная мышечная атрофия (СМА). Люди с этим заболеванием лишены активного белка, который кодируется геном SMN1, и хотя в геноме человека есть почти точная его копия, SMN2, при транскрипции мРНК с этого гена им не хватает всего одного необходимого экзона для синтеза нормально функционирующего белка.
Чтобы помочь клеткам организма использовать SMN2 вместо SMN1, антисмысловой олигонуклеотид может вмешаться в процесс сплайсинга прекурсора в зрелую мРНК так, чтобы она в итоге содержала нужный экзон. Так работает нусинерсен, клинически одобренный антисмысловой олигонуклеотид против СМА, который продается под маркой «Спинраза».
Тимофей Зацепин, доцент Центра наук о жизни (CLS) Сколтеха, старший научный сотрудник Центра Ольга Сергеева и их коллеги изучали альтернативы для тиофосфатных групп в олигонуклеотидах, переключающих сплайсинг мРНК. Ранее их коллеги под руководством Дмитрия Стеценко из Новосибирского государственного университета смогли создать антисмысловые олигонуклеотиды с метансульфонилфосфамидными (µ) и 1-бутансульфонилфосфамидными (β) группами.
«Тиофосфатная группа – ключевая химическая модификация нуклеиновых кислот, предложенная немецким химиком Фрицем Экштайном в конце 1960-х годов, присутствует почти во всех олигонуклеотидных препаратах, одобренных на данный момент.
Тиофосфаты улучшают стабильность, фармакодинамику и фармакокинетику олигонуклеотидов, но обладают заметной токсичностью, что ограничивает применение таких препаратов. В последние 30 лет было разработано много альтернатив, но мы считаем, что метансульфонилфосфамиды превосходят другие модификации как компоненты терапевтических олигонуклеотидов», – сказал Зацепин.
Новые соединения достаточно необычны, так как их структура способна смутить того, кто видит формулу впервые. «Кажется, что такая группа должна серьезно препятствовать любым внутриклеточным взаимодействиям. Однако наши новосибирские коллеги под руководством Дмитрия Стеценко ранее показали, что µ-олигонуклеотиды гораздо менее токсичны, чем олигонуклеотиды с тиофосфатными группами. В то же время комбинации µ-олигонуклеотидов и ДНК оказываются хорошим субстратом для РНКазы H – ключевого фермента для деградации мРНК через антисмысловой механизм», – отметил ученый.
Вдохновленные этим результатом, исследователи проверили, могут ли быть использованы такие модификации для создания олигонуклеотидов, переключающих сплайсинг, с более пролонгированным действием. Для применения нусинерсена необходимо делать несколько уколов в позвоночный канал в год, так что уменьшение частоты уколов может значительно улучшить качество жизни пациентов с СМА.
Группа тестировала активность новых антисмысловых олигонуклеотидов in vitro в фибробластах от пациентов с СМА и in vivo на мышах, служащих модельными организмами для этого заболевания. «В нашем исследовании мы обнаружили, что µ-олигонуклеотиды были активными in vitro, в то время как in vivo их эффективность была ниже эффективности нусинерсена в той же дозе.
Так как они более стабильны и менее токсичны, мы считаем, что µ-олигонуклеотиды в более высоких дозах могут давать такую же эффективность с более продолжительным действием – сейчас мы готовим такое исследование», – заключил Зацепин.
В исследовании также принимали участие сотрудники Оксфордского университета, НМИЦ психиатрии и наркологии имени В. П. Сербского Минздрава России, Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова, Новосибирского государственного университета и Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН.
Telegram 
Дзен 
VK Ученые Северо-Западного университета (США) синтезировали новый материал с исключительными свойствами. Очень прочный, но в то же время гибкий и легкий, полученный ими полимер может изготавливаться в больших объемах, а применяться при создании бронежилетов и баллистических тканей.
В последние годы в России наблюдается настоящий бум увлажнителей воздуха, причем самое популярное решение — ультразвуковые. Одновременно в научной литературе одна за другой выходят работы о вредности таких устройств: от них в вашей комнате образуется даже больше микрочастиц, чем в воздухе в центре Пекина в плохой день. Альтернативные технические решения лишены подобных недостатков, но и они при неграмотном обслуживании привели к массовой гибели людей в Южной Корее. Тем не менее ученые подчеркивают, что сухой зимний воздух резко поднимает частоту болезней и многих других неприятностей. Что делать, чтобы этого избежать?
Ученые экспериментально подтвердили существование экзотического состояния материи — противоточной сверхтекучести. Для этого пришлось охладить атомы рубидия до температуры около одного нанокельвина.
Ученые Северо-Западного университета (США) синтезировали новый материал с исключительными свойствами. Очень прочный, но в то же время гибкий и легкий, полученный ими полимер может изготавливаться в больших объемах, а применяться при создании бронежилетов и баллистических тканей.
По распространению сейсмических волн в недрах Земли геологи словно «сканируют» планету и обнаруживают все больше интересных особенностей ее внутреннего строения. Недавно очередное такое исследование заставило ученых особенно внимательно рассмотреть то, что скрывается под Тихоокеанской литосферной плитой.
Группа американских исследователей рассмотрела несколько десятков научных работ по теме родительского фаворитизма, чтобы разобраться в нюансах этого психологического явления и выяснить, как отношение родителей к детям связано с разными факторами, в том числе очередностью их рождения, возрастом, полом и чертами личности.
Многие предпочитают вступать в романтические отношения с людьми примерно своего возраста, но есть и пары с существенной возрастной разницей. Международная группа ученых недавно на крупной выборке людей проследила за изменениями возраста партнеров на старте отношений в разные годы жизни.
По распространению сейсмических волн в недрах Земли геологи словно «сканируют» планету и обнаруживают все больше интересных особенностей ее внутреннего строения. Недавно очередное такое исследование заставило ученых особенно внимательно рассмотреть то, что скрывается под Тихоокеанской литосферной плитой.
Ученые из Троицкого института инновационных и термоядерных исследований, МФТИ и МЭИ совершили значительный прорыв в области защиты материалов от экстремальных тепловых нагрузок, характерных для условий управляемого термоядерного синтеза.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно
Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно