Биофизики из МФТИ и ИБХ обнаружили невидимые ионы цинка в «восхитительном» рецепторе
Команда ученых из Московского физико-технического университета и Института биоорганической химии РАН совместно с коллегами из Чанчуньского института прикладной химии показала наличие функционально значимых ионов цинка в рецепторе, ответственном за врожденный иммунитет человека.
Исследование опубликовано в престижном международном журнале Communications Biology. Иммунная система человека имеет двойственную природу: врожденный и приобретенный иммунитет. Компоненты системы врожденного иммунитета изначально «запрограммированы» на распознавание определенных патогенов, в то время как компоненты приобретенного иммунитета постоянно обучаются обнаружению новых «чужаков», проникающих в организм. Клетки системы врожденного иммунитета узнают так называемые «паттерны патогенности» — фрагменты патогенов — с помощью особых мембранных белков-рецепторов. К таким белкам относятся «toll»-подобные рецепторы.
Когда-то строение этих рецепторов поразило ученых, слово «toll» в их названии в переводе с немецкого означает «восхитительные». Структура «toll»-подобных рецепторов действительно впечатляет. Эти мембранные белки имеют огромные внеклеточные части, которые обеспечивают связывание с компонентами патогена. Внутриклеточные домены таких рецепторов гораздо меньше и невзрачнее, однако именно они обеспечивают передачу сигнала об опасности внутрь клетки и запуск молекулярных каскадов, нацеленных на уничтожение патогена.
Ученые из МФТИ совместно с коллегами из ИБХ изучали структуру внутриклеточной части «toll»-подобного рецептора 1 человека (TLR1). Исследователи обнаружили странное несоответствие данных, полученных разными методами. Все имевшиеся данные о трехмерной структуре кристаллов TLR1, полученные методом рентгеноструктурного анализа, указывали на наличие химической связи между двумя аминокислотами-цистеинами во внутриклеточном домене, так называемого дисульфидного мостика. Однако анализ трехмерной структуры TLR1 в растворе методом ядерного магнитного резонанса, напротив, показал наличие подвижной, неупорядочненной структуры исследуемой области.
«Такое несоответствие натолкнуло нас на мысль, что два цистеина могут быть расположены рядом не из-за того, что они формируют дисульфидный мостик, а потому, что они, связывают, или, как говорят химики, “координируют” ион металла, а именно цинка», — объясняет Константин Минеев, руководитель исследования, ведущий научный сотрудник ИБХ РАН.
Для того, чтобы проверить эту гипотезу, ученые изучили способность внутриклеточной части TLR1 связывать цинк в растворе. TLR1 оказался способен прочно связывать цинк из окружающего раствора. Для точного определения участка связывания цинка в TLR1 исследователи применили метод точечного мутагенеза, получив мутанты TLR1, в которых один из нескольких цистеинов был заменен другой аминокислотой. Замена тех самых цистеинов, которые образовывали дисульфидный мостик в кристаллических структурах, приводила к потере способности TLR1 связывать цинк и «выключению» рецептора.
«Сопоставив данные, полученные различными методами, мы пришли к выводу, что дисульфидный мостик — неизбежный артефакт процесса формирования кристаллов для данного белка. На самом деле, когда белок находится в клетке в водном окружении, эти два цистеина образуют участок связывания цинка, причем этот участок критически важен для функционирования белка», — рассказывает Валентин Борщевский, заместитель директора Центра исследования молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ.
Результаты экспериментов уточнили и дополнительно подтвердили методом компьютерного моделирования. Вычислительные эксперименты позволили прояснить детали того, как TLR1 взаимодействует с цинком и какие изменения в молекуле рецептора при этом происходят. Важность связывания цинка для функционирования TLR1 также подтвердилась в экспериментах на линиях клеток человека.
Обнаруженная коллективом ученых из МФТИ, ИБХ и Чанчуньского института прикладной химии способность «toll»-подобного рецептора TLR1 человека связывать ионы цинка, подтвержденная структурными данными и результатами молекулярного моделирования, — это важное фундаментальное открытие. Полученный результат — основа для дальнейших исследований механизмов работы «toll»-подобных рецепторов.
В то же время результаты исследований «toll»-подобных рецепторов имеют существенное значение для медицины. Понимание механизмов работы рецепторов врожденного иммунитета позволит создать новые лекарственные препараты, а также понять механизмы нарушения врожденного иммунитета при заболеваниях.
Telegram 
Дзен 
VK Крупные травоядные утконосые майазавры известны своим развитым социальным поведением. Они жили семьями и строили гнезда для своих детенышей. Даже название вида переводится с греческого языка как «ящер — хорошая мать». Исследование окаменелых зубов майазавров показало, что они выращивали детенышей совсем не так, как это считалось типичным для животных глубокой древности.
Нейробиологи СПбГУ продемонстрировали, что активация рецептора следовых аминов TAAR1 эффективно подавляет агрессивное поведение, вызванное полным отсутствием серотонина в мозге. В дальнейшем этот результат поможет в разработке лекарственных препаратов, направленных на коррекцию патологических форм агрессии, возникающих при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) и шизофрении.
Астрономы впервые использовали гравитационные волны, чтобы косвенно оценить параметры одного из ключевых процессов термоядерного горения в массивных светилах. Именно от него зависит, какие звезды взрываются, какие превращаются в черные дыры и как во Вселенной появляются углерод и кислород — элементы, без которых не было бы ни планет, ни жизни.
Нейробиологи СПбГУ продемонстрировали, что активация рецептора следовых аминов TAAR1 эффективно подавляет агрессивное поведение, вызванное полным отсутствием серотонина в мозге. В дальнейшем этот результат поможет в разработке лекарственных препаратов, направленных на коррекцию патологических форм агрессии, возникающих при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) и шизофрении.
Астрономы впервые использовали гравитационные волны, чтобы косвенно оценить параметры одного из ключевых процессов термоядерного горения в массивных светилах. Именно от него зависит, какие звезды взрываются, какие превращаются в черные дыры и как во Вселенной появляются углерод и кислород — элементы, без которых не было бы ни планет, ни жизни.
Десятого мая 1940 года вермахт пришел в движение. Через 42 суток англо-французские армии были разгромлены, а Франция капитулировала. Как это произошло, ведь союзники имели больше солдат, танков и пушек, чем немцы? В СССР причиной посчитали нежелание французов воевать, немцы же, говорили советские военные, не внесли в стратегию ничего нового. Реальность была строго обратной: разгром Франции был новым словом в войне, и такой же сценарий Гитлер применил против СССР через год. Что именно произошло и отчего советское руководство не смогло осознать случившееся?
В последнее время пуски с российских северных космодромов осуществляют без предварительного уведомления, чего не было в прошлом. Вероятно, дело в недавно упомянутых главой «Роскосмоса» атаках на Плесецк во время пуска. Сегодняшний запуск обеспечил вывод на орбиту космических аппаратов военного назначения.
Химические связи в материале, из которого сделана электроника, разрываются не из-за накопительного износа от протекания тока через них, а из-за электронов с конкретной энергией.
Термоядерные электростанции не смогут конкурировать по цене с возобновляемыми источниками энергии из-за медленного удешевления технологии. По расчетам, расходы на каждую новую установку падали максимум на 8% — много раз ниже ранних ожиданий венчурных инвесторов. Это перечеркивает экономический смысл финансовых вливаний, и мир может никогда не увидеть дешевой термоядерной энергии.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Что-то в вашем комментарии показалось подозрительным, поэтому перед публикацией он пройдет модерацию.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно