• Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
07.07.2025, 08:37
Илья Гриднев
915

Одна мутация сделала людей уязвимее к раку, чем шимпанзе

❋ 5.8

Единственная генетическая замена в иммунном белке сделала человека более уязвимым к раку по сравнению с приматами. Эта мутация позволила опухолям отключать важный механизм защиты иммунной системы, что объяснило неэффективность некоторых видов иммунотерапии. Зная это, получится сделать лечение солидных опухолей эффективнее.

Слева — мономер FasL в виде ленты. Справа — бета-нити A и H FasL вместе с соединяющими их петлями. / © Brice E. N. Wamba et. al./Nature Communications

Несмотря на то, что геномы человека и шимпанзе, наших ближайших сохранившихся родственников, совпадают более чем на 98%, люди значительно чаще страдают от онкологических заболеваний. Это несоответствие указывает на существование тонких, но важных генетических отличий, которые появились в ходе эволюции человеческой линии. Их поиск может раскрыть фундаментальные причины предрасположенности людей к раку и подсказать новые пути для борьбы с ним.

Одна из перспективных областей современной онкологии — иммунотерапия. Подход использует ресурсы иммунной системы пациента, чтобы уничтожить раковые клетки. Например, терапия CAR-T клетками с химерным антигенным рецептором, основанная на активации Т-клеток, эффективна в лечении рака крови.

В борьбе с солидными опухолями — плотными образованиями, такими как рак молочной железы, яичников или толстой кишки — эффективность иммунотерапии остается ограниченной. Опухолевое микроокружение создает барьеры, которые мешают иммунным клеткам выполнять работу. Понимание этих барьеров — ключ к созданию более универсальных и мощных методов лечения.

Центральную роль в противоопухолевом иммунитете играет белок Fas-лиганд, или FasL. Он находится на поверхности активированных иммунных клеток, включая клетки Т-киллеры. Когда Т-киллер обнаруживает раковую клетку, его FasL связывается с рецептором Fas на поверхности опухолевой клетки. Это запускает в последней апоптоз, программу клеточного самоубийства.

По сути, FasL — это смертельное оружие иммунитета. Новое исследование посвящено вопросу, почему это оружие часто дает осечку в среде солидных опухолей человека.

Ученые провели детальный анализ гена, который кодирует белок FasL. Они сравнили последовательности белка у людей и других приматов, включая шимпанзе и макак-резусов. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Communications.

Нашлось всего одно, решающее отличие в человеческой версии белка. В позиции 153 в аминокислотной цепи у человека стоит аминокислота серин, в то время как у остальных исследованных приматов в этом месте находится пролин. Дальнейшие эксперименты показали, что эта замена фатальным образом меняет свойства белка. Человеческий FasL c серином оказался крайне уязвимым для фермента плазмина.

Плазмин — это протеаза, то есть фермент, который расщепляет другие белки. Он активно вырабатывается многими агрессивными солидными опухолями, помогая разрушать окружающие ткани и метастазировать. Когда плазмин встречает человеческий FasL, плазмин разрезает его и тем самым полностью инактивирует. В то же время FasL приматов с пролином устойчив к действию плазмина. Пролин стабилизирует структуру белка и защищает его от атаки фермента.

Слева — структура ключевого участка белка FasL в тримере. Справа — структура тримера FasL в виде ленты. Пунктирными кружками обозначены мономеры. / © Brice E. N. Wamba et. al./Nature Communications

Чтобы доказать причинно-следственную связь, ученые провели серию лабораторных тестов. Они создали рекомбинантные белки: обычный человеческий FasL, FasL макаки-резуса, а также две гибридные версии. В одной в человеческий FasL вернули «обезьяний» пролин, а в другой, наоборот, в FasL макаки вставили «человеческий» серин. Результаты были однозначными: любая версия FasL с серином расщеплялась плазмином, а любая версия с пролином оставалась невредимой.

Исследователи предположили, что если защитить человеческий FasL от плазмина, то противоопухолевая функция восстановится. Они проверили эту гипотезу двумя способами. Во-первых, использовали апротинин, это ингибитор плазмина. Во-вторых, разработали антитела, которые связывались с FasL рядом с местом разреза и физически мешали плазмину добраться до цели.

Оба подхода сработали. В присутствии ингибитора или защитных антител человеческий FasL снова мог уничтожать раковые клетки в среде с высоким содержанием плазмина. Теперь ученые планируют скомбинировать существующие виды иммунотерапии с блокаторами плазмина, чтобы резко повысить эффективность против солидных опухолей.

Помимо практической пользы, работа проливает свет на сложную историю эволюционных компромиссов. Мутация, которая сделала людей более уязвимыми к раку, могла быть полезной в другом контексте. Авторы выдвинули гипотезу, что ослабление функции FasL могло сыграть роль в увеличении размера мозга у предков человека.

Белок FasL участвует в регуляции апоптоза не только в иммунной системе, но и в ходе эмбрионального развития, в том числе в нервной системе. Ограничение его активности могло привести к меньшему отмиранию нейрональных клеток-предшественников, что способствовало росту коры головного мозга.

Таким образом, более высокий интеллект мог быть приобретен ценой повышенного риска развития онкологических заболеваний — классический пример антагонистической плейотропии, когда один ген оказывает разнонаправленное влияние на разные признаки организма.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Илья Гриднев
Автор материалов на стыке разных областей знания — от археологии и палеонтологии до физики и технологий. Интересуется тем, как работает мир, и рассказывает об этом понятно и увлекательно.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Предстоящие мероприятия
13 июля, 14:06
Максим Абдулаев

Кит живет двести лет, умеет пробивать головой полуметровый лед и поет океанский джаз голосом несмазанной дверной петли. Охотоморские гренландские киты — это не просто многотонные ледоколы. Это древние узники, которые остались жить в Охотском море со времен последнего оледенения. Это счастливцы, которые смогли пережить гарпуны китобоев XIX-XX веков, но сегодня уязвимы не меньше. Чтобы спасти этих поразительных китов, российским ученым и команде фонда «Природа и люди» приходится: считать хвосты, читать биографии по шрамам, прятать подростков от хищников, стрелять (спутниковыми метками) с парамоторов и тяжелых дронов. Рассказываем, как устроена жизнь гренландских китов России и кто помогает им не исчезнуть навсегда с лица планеты.

13 июля, 20:02
Evgenia Vavilova

Деревья растут и люди стареют не потому, что идет время, а из-за происходящих внутри них процессов. Но можно ли сказать, что именно эти процессы порождают время? Ученый создал маленькую Вселенную, в которой дела обстоят именно так.

14 июля, 10:10
Марк Чернов

Ученые выяснили, что золото владеет уникальной «техникой самообороны», которая защищает его от потускнения. Оказалось, атомы на поверхности этого металла способны самостоятельно перестраиваться в особые защитные структуры. Такой невидимый барьер блокирует контакт с кислородом и подавляет процесс окисления в триллион раз эффективнее, чем поверхность любого другого металла.

13 июля, 14:06
Максим Абдулаев

Кит живет двести лет, умеет пробивать головой полуметровый лед и поет океанский джаз голосом несмазанной дверной петли. Охотоморские гренландские киты — это не просто многотонные ледоколы. Это древние узники, которые остались жить в Охотском море со времен последнего оледенения. Это счастливцы, которые смогли пережить гарпуны китобоев XIX-XX веков, но сегодня уязвимы не меньше. Чтобы спасти этих поразительных китов, российским ученым и команде фонда «Природа и люди» приходится: считать хвосты, читать биографии по шрамам, прятать подростков от хищников, стрелять (спутниковыми метками) с парамоторов и тяжелых дронов. Рассказываем, как устроена жизнь гренландских китов России и кто помогает им не исчезнуть навсегда с лица планеты.

12 июля, 12:24
Марк Чернов

Ученые выяснили, почему интервальное голодание для многих оказывается эффективнее обычных диет. Исследование показало, что ограничение времени для приема пищи избавляет худеющего от изнуряющего ощущения жесткого контроля и при этом позволяет сбросить ровно столько же, сколько при скрупулезном подсчете калорий.

13 июля, 20:02
Evgenia Vavilova

Деревья растут и люди стареют не потому, что идет время, а из-за происходящих внутри них процессов. Но можно ли сказать, что именно эти процессы порождают время? Ученый создал маленькую Вселенную, в которой дела обстоят именно так.

25 июня, 16:20
Любовь С.

Вселенная может оказаться «замкнутой» глобальной структурой, где свет от далеких галактик способен возвращаться к наблюдателю с разных направлений. Именно такой сценарий не удалось исключить авторам нового масштабного обзора. Проверить его предсказания астрономы смогут уже в ближайшие годы.

25 июня, 15:09
Марк Чернов

Ученые впервые на молекулярном уровне доказали, что обычная вода одновременно состоит из двух разных жидких состояний — более плотного и менее плотного, которые непрерывно сменяют друг друга. Раз молекулярная «двойственность» действительно существует, это подтверждает спорную 30-летнюю гипотезу. Новое открытие поможет, наконец, объяснить десятки «странных» физических аномалий воды, включая ее расширение при замерзании и парадоксальное изменение вязкости под давлением.

26 июня, 14:54
Максим Абдулаев

Американские ветеринары установили, что длина шага передних лап у пожилых собак отражает возрастные изменения в работе мозга. Когда у собак развивается деменция, шаги их передних лап становятся короче, причем эта связь не зависит от хронической боли в суставах.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий