• Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
20.03.2018
ФизТех
365

Ученые выявили особенности белков, позволяющие точно нацеливать лекарства

Новая работа ученых открывает возможности для разработки новых лекарств с контролируемым действием и сниженными побочными эффектами.

Ученые выявили особенности белков, позволяющие точно нацеливать лекарства / ©Пресс-служба МФТИ

Исследователи из МФТИ и ряда институтов США и Китая сумели расшифровать структуру одного из важнейших белков нервной системы в комплексе с несколькими лекарственными молекулами. Эта работа открывает возможности для разработки новых лекарств с контролируемым действием и сниженными побочными эффектами. Исследование опубликовано в журнале Cell.«Волшебная пуля» против «волшебного дробовика»

Многие современные лекарства действуют на белки. Это обусловлено тем, что именно белковые молекулы делают в клетке большую часть физической и химической работы, являются приемниками и передатчиками информации между клетками и так далее. При болезни слаженная работа белков нарушается, а лекарство позволяет восстановить равновесие, на время притормозив или усилив их работу. Многие белки, выполняющие схожую функцию, часто устроены почти одинаково, и одна и та же молекула лекарства может действовать на несколько их типов. Способность лекарства взаимодействовать с несколькими типами белков называется «полифармакологией».

Сравнение селективности исследованных препаратов эрготамина и ритансерина. Важнейшее отличие между ними – профиль селективности, то есть набор белков организма, с которыми они могут взаимодействовать. Ритансерин – крайне селективный препарат, действующий лишь на определенные подтипы серотонинового рецептора (темно-синий круг с желтыми кружками). Эрготамин же не только воздействует на все мишени ритансерина (голубой круг, в который входят и темно-синий), но и более чем на 800 других белков организма, вызывая множество разноплановых эффектов. / Елена Хавина, пресс-служба МФТИ

На заре молекулярной эры в разработке лекарств в среде ученых господствовало мнение, что эффективность препарата обеспечивается воздействием на один конкретный тип белков в организме. Воздействие на все прочие типы вызывает лишь побочные эффекты, с которыми врачам приходится бороться. Поэтому главная задача всей фармакологии на тот момент заключалась в придании новым лекарственным веществам максимальной селективности – способности действовать лишь на один тип белков. За этой концепцией закрепилась удачная метафора нобелевского лауреата Пауля Эрлиха, назвавшего высокоселективные препараты «волшебной пулей».

Однако, как часто случается в науке, самая простая концепция оказалась не всегда самой успешной. Развитие компьютерных технологий в химии и биологии позволило получать очень селективные препараты, ограниченные лишь 2-3 очень близкими подтипами белка-мишени, но их эффективность в случае некоторых сложных заболеваний вроде депрессии резко снижалась, по сравнению с низкоселективными аналогами. Полифармакология некоторых препаратов оказалась важной составляющей их действия. Но она необязательно должна вызывать серьезные побочные эффекты, однако необходимо тонко управлять тем, на какие белки действует лекарство. На смену «волшебной пуле» пришел «волшебный дробовик» –лекарство, воздействующее должным образом на нужный набор мишеней.

Ученые выявили особенности белков, позволяющие точно нацеливать лекарства
Лекарственные препараты по-разному прикрепляются к белкам. Рентгенограммы комплексов белка с лекарственными препаратами, полученные исследователями, позволили изучить различия в способе закрепления молекулы лекарства на поверхности белка. Как можно видеть, эрготамин (оранжевая молекула) располагается на поверхности белка совершенно иначе, нежели ритансерин (зеленая молекула). К тому же они взаимодействуют с разными аминокислотами в молекуле мишени, чем и объясняется большая селективность ритансерина в сравнении с эрготамином. / Яо Пенг и др., Cell Точки крепления

Задачей исследователей из МФТИ и их зарубежных коллег было выявление структурных особенностей белков, благодаря которым некоторые лекарства действуют на них селективно, а другие нет. Для работы был выбран серотониновый рецептор 5-HT2c – сигнальный белок, расположенный в мембране клеток и получающий сигнал от соседей с помощью гормона серотонина. Он имеет ряд важных особенностей. Во-первых, этот рецептор уже является важной мишенью в терапии ожирения и, возможно, ряда психических заболеваний. Во-вторых, для него существует множество препаратов с очень разной селективностью, которые можно сравнить между собой. В-третьих, в организме человека есть еще около 800 рецепторов, которые очень похожи по строению на 5-HT2c, но выполняют разные функции, поэтому неселективные препараты к нему часто вызывают внушительный букет разнообразных побочных реакций.

Всеволод Катрич, приглашенный профессор МФТИ, поясняет: «Для работы с серотониновым рецептором 5HT2c использовали 2 препарата – эрготамин и ритансерин. Эрготамин – это неселективный агонист, который обладает широким полифармакологическим профилем, действуя на серотониновые, дофаминовые и адренергические рецепторы. Ритансерин, напротив, обладает более узким полифармакологическим профилем и является селективным обратным агонистом к серотониновому рецептору 5HT2c. Таким образом, атомарные структуры 5HT2c, полученные в комплексах с эрготамином и ритансерином, позволяют не только понять, как отличаются активное и неактивное состояния рецептора (что само по себе является высоким достижением), но и установить причины селективности этих молекул».

Методом рентгеновской кристаллографии исследователи получили 3D-модель белка в момент взаимодействия с препаратом. Как и ожидалось, связывание препаратов с рецептором происходит по-разному. Область, с которой связывается эрготамин, устроена очень похоже у многих белков, что обеспечивает его неселективность. Ритансерин же связывается с рецептором несколько иначе и взаимодействует с определенными фрагментами, уникальными для той небольшой группы белков, на которые он действует. Ученые подтвердили, что именно эти участки белка отвечают за селективность, внеся в ген рецептора 5HT2c несколько мутаций, изменяющих эти фрагменты. Во всех случаях это приводило к снижению силы взаимодействия с ритансерином.

Петр Попов, сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ рассказывает: «Основная трудность в определении структуры данных рецепторов состояла в получении стабильной генно-инженерной конструкции, которая пригодна для кристаллизации и дальнейшего изучения. С помощью биоинформационного подхода с использованием методов машинного обучения мы определили стабилизирующие точечные мутации для рецептора 5HT2c как в активном, так и в неактивном состояниях».

Таким образом, анализ структурных особенностей белка в комплексе с препаратами разной селективности показал свою эффективность: с его помощью мы сможем управлять набором мишеней, а значит, прямым и побочным действием препаратов на этапе разработки. Благодаря этому пациенты смогут получать более эффективную терапию для многих заболеваний с меньшими побочными эффектами.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Предстоящие мероприятия
Вчера, 14:02
Иван Лавренов

Некоторые пульсары покидают остатки сверхновых со скоростями более тысячи километров в секунду. Согласно новому исследованию, такую скорость им может придавать весьма необычное явление - мощное направленное нейтринное циклотронное излучение.

8 часов назад
Михаил Орлов

Рядом с местом добычи медных руд в пустыне Атакама, расположенной на территории Чили, образовался очень большой круглый провал. Его диаметр достигает 32 метров, а глубина превышает 200 метров. Местные власти расследуют причины случившегося.

7 часов назад
Анна Новиковская

С планированием длительных миссий на Луну и Марс перед человечеством все острее встает вопрос об обеспечении космонавтов кислородом для дыхания. Сейчас поддерживать дыхание людей на борту космических станций — сложный и дорогостоящий процесс, поэтому для будущих путешествий в космической бездне потребуются более совершенные технологии.

Вчера, 14:02
Иван Лавренов

Некоторые пульсары покидают остатки сверхновых со скоростями более тысячи километров в секунду. Согласно новому исследованию, такую скорость им может придавать весьма необычное явление - мощное направленное нейтринное циклотронное излучение.

8 часов назад
Михаил Орлов

Рядом с местом добычи медных руд в пустыне Атакама, расположенной на территории Чили, образовался очень большой круглый провал. Его диаметр достигает 32 метров, а глубина превышает 200 метров. Местные власти расследуют причины случившегося.

12 августа
Василий Парфенов

В конце июля многие СМИ опубликовали новости с заголовками вида «Земля стала вращаться быстрее — и ученые не знают почему». К концу первой недели августа тема добралась и до русскоязычного сегмента Сети. На поверку этот инфоповод пусть и без негативных последствий, но демонстрирует основные пороки современной (не только научно-популярной) журналистики. Рассказываем, как в действительности изменяется скорость вращения нашей планеты, насколько хорошо известны причины таких осцилляций, а также почему ученые никогда ничего не знают наверняка (и это нормально).

2 августа
Александр Березин

Если западным странам удастся «лишить Кремль нефтяных доходов», то мир ждет геополитическое землетрясение. Только не обязательно в ту сторону, о которой вы сейчас подумали. На фоне того, что последует за «лишением», шок 1973 года может показаться детской игрой. Naked Science попробует оценить размах «потолочного катаклизма» заранее.

31 июля
Александр Березин

Саудовский принц одобрил строительство гигантского «лежачего небоскреба», который должен стать крупнейшим зданием в истории. Причем еще и самым экологичным в мире. Пресса и соцсети полны возмущенных оценок: «это антиутопия!», «проект сырой!» и тому подобным. Однако чисто технически это не так: «Зеркальную линию» на пять миллионов жителей вполне можно построить. И такое здание в самом деле будет энергоэффективным (и формально безуглеродным). Но у проекта есть другие слабые места, лежащие скорее в сфере науки, нежели техники. Naked Science попробовал разобраться в деталях.

27 июля
Алиса Гаджиева

Новое исследование показало, что появившаяся у человека способность переваривать молочный сахар никак не сказалась на распространенности потребления продуктов молочного животноводства.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: