Ученые выявили особенности белков, позволяющие точно нацеливать лекарства — Naked Science
13 минут
ФизТех

Ученые выявили особенности белков, позволяющие точно нацеливать лекарства

Новая работа ученых открывает возможности для разработки новых лекарств с контролируемым действием и сниженными побочными эффектами.

Ученые выявили особенности белков, позволяющие точно нацеливать лекарства / ©Пресс-служба МФТИ

Исследователи из МФТИ и ряда институтов США и Китая сумели расшифровать структуру одного из важнейших белков нервной системы в комплексе с несколькими лекарственными молекулами. Эта работа открывает возможности для разработки новых лекарств с контролируемым действием и сниженными побочными эффектами. Исследование опубликовано в журнале Cell.«Волшебная пуля» против «волшебного дробовика»

Многие современные лекарства действуют на белки. Это обусловлено тем, что именно белковые молекулы делают в клетке большую часть физической и химической работы, являются приемниками и передатчиками информации между клетками и так далее. При болезни слаженная работа белков нарушается, а лекарство позволяет восстановить равновесие, на время притормозив или усилив их работу. Многие белки, выполняющие схожую функцию, часто устроены почти одинаково, и одна и та же молекула лекарства может действовать на несколько их типов. Способность лекарства взаимодействовать с несколькими типами белков называется «полифармакологией».

Сравнение селективности исследованных препаратов эрготамина и ритансерина. Важнейшее отличие между ними – профиль селективности, то есть набор белков организма, с которыми они могут взаимодействовать. Ритансерин – крайне селективный препарат, действующий лишь на определенные подтипы серотонинового рецептора (темно-синий круг с желтыми кружками). Эрготамин же не только воздействует на все мишени ритансерина (голубой круг, в который входят и темно-синий), но и более чем на 800 других белков организма, вызывая множество разноплановых эффектов. / Елена Хавина, пресс-служба МФТИ

На заре молекулярной эры в разработке лекарств в среде ученых господствовало мнение, что эффективность препарата обеспечивается воздействием на один конкретный тип белков в организме. Воздействие на все прочие типы вызывает лишь побочные эффекты, с которыми врачам приходится бороться. Поэтому главная задача всей фармакологии на тот момент заключалась в придании новым лекарственным веществам максимальной селективности – способности действовать лишь на один тип белков. За этой концепцией закрепилась удачная метафора нобелевского лауреата Пауля Эрлиха, назвавшего высокоселективные препараты «волшебной пулей».

Однако, как часто случается в науке, самая простая концепция оказалась не всегда самой успешной. Развитие компьютерных технологий в химии и биологии позволило получать очень селективные препараты, ограниченные лишь 2-3 очень близкими подтипами белка-мишени, но их эффективность в случае некоторых сложных заболеваний вроде депрессии резко снижалась, по сравнению с низкоселективными аналогами. Полифармакология некоторых препаратов оказалась важной составляющей их действия. Но она необязательно должна вызывать серьезные побочные эффекты, однако необходимо тонко управлять тем, на какие белки действует лекарство. На смену «волшебной пуле» пришел «волшебный дробовик» –лекарство, воздействующее должным образом на нужный набор мишеней.

Ученые выявили особенности белков, позволяющие точно нацеливать лекарства
Лекарственные препараты по-разному прикрепляются к белкам. Рентгенограммы комплексов белка с лекарственными препаратами, полученные исследователями, позволили изучить различия в способе закрепления молекулы лекарства на поверхности белка. Как можно видеть, эрготамин (оранжевая молекула) располагается на поверхности белка совершенно иначе, нежели ритансерин (зеленая молекула). К тому же они взаимодействуют с разными аминокислотами в молекуле мишени, чем и объясняется большая селективность ритансерина в сравнении с эрготамином. / Яо Пенг и др., Cell Точки крепления

Задачей исследователей из МФТИ и их зарубежных коллег было выявление структурных особенностей белков, благодаря которым некоторые лекарства действуют на них селективно, а другие нет. Для работы был выбран серотониновый рецептор 5-HT2c – сигнальный белок, расположенный в мембране клеток и получающий сигнал от соседей с помощью гормона серотонина. Он имеет ряд важных особенностей. Во-первых, этот рецептор уже является важной мишенью в терапии ожирения и, возможно, ряда психических заболеваний. Во-вторых, для него существует множество препаратов с очень разной селективностью, которые можно сравнить между собой. В-третьих, в организме человека есть еще около 800 рецепторов, которые очень похожи по строению на 5-HT2c, но выполняют разные функции, поэтому неселективные препараты к нему часто вызывают внушительный букет разнообразных побочных реакций.

Всеволод Катрич, приглашенный профессор МФТИ, поясняет: «Для работы с серотониновым рецептором 5HT2c использовали 2 препарата – эрготамин и ритансерин. Эрготамин – это неселективный агонист, который обладает широким полифармакологическим профилем, действуя на серотониновые, дофаминовые и адренергические рецепторы. Ритансерин, напротив, обладает более узким полифармакологическим профилем и является селективным обратным агонистом к серотониновому рецептору 5HT2c. Таким образом, атомарные структуры 5HT2c, полученные в комплексах с эрготамином и ритансерином, позволяют не только понять, как отличаются активное и неактивное состояния рецептора (что само по себе является высоким достижением), но и установить причины селективности этих молекул».

Методом рентгеновской кристаллографии исследователи получили 3D-модель белка в момент взаимодействия с препаратом. Как и ожидалось, связывание препаратов с рецептором происходит по-разному. Область, с которой связывается эрготамин, устроена очень похоже у многих белков, что обеспечивает его неселективность. Ритансерин же связывается с рецептором несколько иначе и взаимодействует с определенными фрагментами, уникальными для той небольшой группы белков, на которые он действует. Ученые подтвердили, что именно эти участки белка отвечают за селективность, внеся в ген рецептора 5HT2c несколько мутаций, изменяющих эти фрагменты. Во всех случаях это приводило к снижению силы взаимодействия с ритансерином.

Петр Попов, сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ рассказывает: «Основная трудность в определении структуры данных рецепторов состояла в получении стабильной генно-инженерной конструкции, которая пригодна для кристаллизации и дальнейшего изучения. С помощью биоинформационного подхода с использованием методов машинного обучения мы определили стабилизирующие точечные мутации для рецептора 5HT2c как в активном, так и в неактивном состояниях».

Таким образом, анализ структурных особенностей белка в комплексе с препаратами разной селективности показал свою эффективность: с его помощью мы сможем управлять набором мишеней, а значит, прямым и побочным действием препаратов на этапе разработки. Благодаря этому пациенты смогут получать более эффективную терапию для многих заболеваний с меньшими побочными эффектами.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Сегодня, 08:45
11 минут
Мария Азарова

Американские ученые показали, что РНК коронавируса SARS-CoV-2 проходит через обратную транскрипцию, встраивается в геном инфицированной клетки и экспрессируется в виде «химерных» транскриптов, сливающихся с вирусными с клеточными последовательностями.

Сегодня, 09:24
4 минуты
Сергей Васильев

Анализ сотен записей зевков у разных видов млекопитающих и птиц показал, что оно длится тем дольше, чем крупнее мозг животного и чем больше в нем нейронов.

10 часов назад
29 минут
Илья Ведмеденко

Как это часто бывало в прошлые годы, то, что совсем недавно казалось фантастикой, стало частью обыденной жизни. Речь идет о многоразовых ракетах, которые успели громко заявить о себе в мире. Сможет ли Россия ответить компании SpaceX или Blue Origin?

Сегодня, 08:45
11 минут
Мария Азарова

Американские ученые показали, что РНК коронавируса SARS-CoV-2 проходит через обратную транскрипцию, встраивается в геном инфицированной клетки и экспрессируется в виде «химерных» транскриптов, сливающихся с вирусными с клеточными последовательностями.

8 мая
37 минут
Александр Березин

Филипп Мандей основал целое направление исследований: он первым установил, что закисление океанов — последствие глобального потепления — угрожает обонянию и умению ориентироваться у морских рыб. Само собой, это создает угрозу их вымирания. Долго оставалось загадкой только одно: как существующие виды рыб перенесли серьезное закисление океана при прошлых изменениях климата. Теперь все проясняется: похоже, Мандей обнаружил эффект, которого никогда не было. Интересно, что вместе с ним его наблюдали еще 179 ученых — и теперь все они оказались в центре чудовищного скандала. Попробуем разобраться в деталях.

8 мая
13 минут
Александр Речкин

В учебниках истории XX века, на сотнях плакатах и в десятках кинофильмах о Второй мировой войне мы видели знаменитые танки, «катюши» и бороздящие небеса Ил-2. Давайте проверим, сможете ли вы отличить советскую военную технику от машин союзников и стран «оси».

16 апреля
4 минуты
Илья Ведмеденко

Исследователи установили, что обнаруженный в Баренцевом море объект — погибшая советская субмарина типа «Крейсерская». Это одна из самых больших подлодок СССР периода Второй мировой.

23 апреля
11 минут
Василий Парфенов

Действующий глава NASA в рамках общения с прессой ответил на ряд вопросов, касающихся недавних заявлений российских политиков и главы «Роскосмоса» о скором отказе от собственного сегмента МКС. Администратор заверил всех, что агентство находится в хороших отношениях с Россией, а также поделился информацией о согласовании обмена местами для астронавтов и космонавтов в пилотируемых миссиях двух стран.

25 апреля
17 минут
Александр Березин

На этой неделе СМИ выдали новость, от которой можно впасть в шок: «Ранее из России уезжало около 14 тысяч исследователей [в год], теперь — 70 тысяч». Мы внимательно разобрались в ситуации и вынуждены отметить, что ничего подобного не было и нет. В реальности речь вовсе не об ученых и даже не о высококвалифицированных специалистах. Проблемы с учеными в России есть. Но в этом случае речь идет не о них, а о том, что отдельные бывшие комсомольские вожаки, удачно устроившиеся в РАН, перепутали утечку мозгов из России с отъездом из нее гастарбайтеров. Разбираемся, как это у них получилось.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: