Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Ученые выявили особенности белков, позволяющие точно нацеливать лекарства
Новая работа ученых открывает возможности для разработки новых лекарств с контролируемым действием и сниженными побочными эффектами.
Исследователи из МФТИ и ряда институтов США и Китая сумели расшифровать структуру одного из важнейших белков нервной системы в комплексе с несколькими лекарственными молекулами. Эта работа открывает возможности для разработки новых лекарств с контролируемым действием и сниженными побочными эффектами. Исследование опубликовано в журнале Cell.«Волшебная пуля» против «волшебного дробовика»
Многие современные лекарства действуют на белки. Это обусловлено тем, что именно белковые молекулы делают в клетке большую часть физической и химической работы, являются приемниками и передатчиками информации между клетками и так далее. При болезни слаженная работа белков нарушается, а лекарство позволяет восстановить равновесие, на время притормозив или усилив их работу. Многие белки, выполняющие схожую функцию, часто устроены почти одинаково, и одна и та же молекула лекарства может действовать на несколько их типов. Способность лекарства взаимодействовать с несколькими типами белков называется «полифармакологией».
На заре молекулярной эры в разработке лекарств в среде ученых господствовало мнение, что эффективность препарата обеспечивается воздействием на один конкретный тип белков в организме. Воздействие на все прочие типы вызывает лишь побочные эффекты, с которыми врачам приходится бороться. Поэтому главная задача всей фармакологии на тот момент заключалась в придании новым лекарственным веществам максимальной селективности – способности действовать лишь на один тип белков. За этой концепцией закрепилась удачная метафора нобелевского лауреата Пауля Эрлиха, назвавшего высокоселективные препараты «волшебной пулей».
Однако, как часто случается в науке, самая простая концепция оказалась не всегда самой успешной. Развитие компьютерных технологий в химии и биологии позволило получать очень селективные препараты, ограниченные лишь 2-3 очень близкими подтипами белка-мишени, но их эффективность в случае некоторых сложных заболеваний вроде депрессии резко снижалась, по сравнению с низкоселективными аналогами. Полифармакология некоторых препаратов оказалась важной составляющей их действия. Но она необязательно должна вызывать серьезные побочные эффекты, однако необходимо тонко управлять тем, на какие белки действует лекарство. На смену «волшебной пуле» пришел «волшебный дробовик» –лекарство, воздействующее должным образом на нужный набор мишеней.
Задачей исследователей из МФТИ и их зарубежных коллег было выявление структурных особенностей белков, благодаря которым некоторые лекарства действуют на них селективно, а другие нет. Для работы был выбран серотониновый рецептор 5-HT2c – сигнальный белок, расположенный в мембране клеток и получающий сигнал от соседей с помощью гормона серотонина. Он имеет ряд важных особенностей. Во-первых, этот рецептор уже является важной мишенью в терапии ожирения и, возможно, ряда психических заболеваний. Во-вторых, для него существует множество препаратов с очень разной селективностью, которые можно сравнить между собой. В-третьих, в организме человека есть еще около 800 рецепторов, которые очень похожи по строению на 5-HT2c, но выполняют разные функции, поэтому неселективные препараты к нему часто вызывают внушительный букет разнообразных побочных реакций.
Всеволод Катрич, приглашенный профессор МФТИ, поясняет: «Для работы с серотониновым рецептором 5HT2c использовали 2 препарата – эрготамин и ритансерин. Эрготамин – это неселективный агонист, который обладает широким полифармакологическим профилем, действуя на серотониновые, дофаминовые и адренергические рецепторы. Ритансерин, напротив, обладает более узким полифармакологическим профилем и является селективным обратным агонистом к серотониновому рецептору 5HT2c. Таким образом, атомарные структуры 5HT2c, полученные в комплексах с эрготамином и ритансерином, позволяют не только понять, как отличаются активное и неактивное состояния рецептора (что само по себе является высоким достижением), но и установить причины селективности этих молекул».
Методом рентгеновской кристаллографии исследователи получили 3D-модель белка в момент взаимодействия с препаратом. Как и ожидалось, связывание препаратов с рецептором происходит по-разному. Область, с которой связывается эрготамин, устроена очень похоже у многих белков, что обеспечивает его неселективность. Ритансерин же связывается с рецептором несколько иначе и взаимодействует с определенными фрагментами, уникальными для той небольшой группы белков, на которые он действует. Ученые подтвердили, что именно эти участки белка отвечают за селективность, внеся в ген рецептора 5HT2c несколько мутаций, изменяющих эти фрагменты. Во всех случаях это приводило к снижению силы взаимодействия с ритансерином.
Петр Попов, сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ рассказывает: «Основная трудность в определении структуры данных рецепторов состояла в получении стабильной генно-инженерной конструкции, которая пригодна для кристаллизации и дальнейшего изучения. С помощью биоинформационного подхода с использованием методов машинного обучения мы определили стабилизирующие точечные мутации для рецептора 5HT2c как в активном, так и в неактивном состояниях».
Таким образом, анализ структурных особенностей белка в комплексе с препаратами разной селективности показал свою эффективность: с его помощью мы сможем управлять набором мишеней, а значит, прямым и побочным действием препаратов на этапе разработки. Благодаря этому пациенты смогут получать более эффективную терапию для многих заболеваний с меньшими побочными эффектами.
Психологи из Тюмени и Ярославля изучили взаимосвязь уровня мудрости и эмоционального выгорания у медицинского персонала. Исследование показало, что именно мудрость помогает медикам противостоять такому синдрому. Формирование столь полезного качества у врачей позволит сохранить их психическое здоровье и профессиональное долголетие, что, по мнению авторов исследования, особенно актуально в связи с напряженной работой медицинских работников во время пандемии коронавируса.
Космический аппарат случайно находит на комете обломки материала искусственного происхождения. Комета стремительно уносится прочь за пределы Солнечной системы, и у людей остается все меньше времени, чтобы исследовать таинственный артефакт и понять, что это.
Оценка возраста очень важна для древних вод, потому что эта информация используется при проектировании хранилищ радиоактивных и токсичных отходов. Однако сделать это технически весьма непросто. Метод, который предложил коллектив исследователей из Геологического института КНЦ РАН, позволяет избежать прямого отбора воды и получить информацию о концентрациях гелия в воде путем анализа зерен кварца из керна скважин. На его основе ученые из Кольского научного центра уже сумели определить возраст воды на глубине около 10 километров.
Россия подняла в небо группу из шести военно-транспортных самолетов Ан-124-100. Такие тренировки позволяют отработать переброску на большие расстояния личного состава воинских подразделений.
В московском аэропорту Жуковский произошло ЧП: за пределы взлетно-посадочной полосы выкатился новейший отечественный авиалайнер МС-21-300. Он проходил испытания, во время которых имитировали прерванный полет из-за отказа одного двигателя.
«Убить» Windows иконкой: обнаружен баг, повреждающий данные на диске при открытии любого типа файлов
Специалисты по информационной безопасности нашли пренеприятнейшую особенность ОС Windows 10. Ее штатный драйвер файловой системы NTFS при определенных условиях реагирует крайне деструктивным образом — критически повреждает главную файловую таблицу MFT. Вызвать такое его поведение можно огромным количеством способов: от создания подготовленной веб-страницы до отправки картинок, файлов и документов жертве.
В России приступили к летным испытаниям нового Ту-214. По имеющимся данным, речь идет о третьем и заключительном экземпляре Ту-214ПУ, изготовленном по контракту от 2017 года.
Попытки нашей страны создать замену сверхмассовому биплану советской эпохи терпят неудачи вот уже тридцать лет. Причина проста: кризис легкомоторной авиации в целом. Когда-то самая передовая часть авиастроения сегодня застряла на решениях большой древности — и без резкого изменения всей концепции "летающего такси" так и не увидит заметных результатов.
Наступление Мирового океана на сушу, как правило, связывают с глобальным потеплением. Однако испанские геологи описали еще одну проблему, которая только усугубляет ситуацию. Они подсчитали, что из-за проседания почв территория, на которой проживает 19% населения Земли, окажется ниже уровня моря уже к 2040 году.
Комментарии