Ученые узнали, почему раковые клетки в тесноте становятся агрессивнее

Работа опубликована в журнале Scientific Reports. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ и Министерства науки и высшего образования России.

Опухоли принято разделять на две группы. Первая — солидные («твердые»), клетки которых располагаются компактными группами, разделенными прослойками соединительной ткани, образуя опухолевую массу. Вторая — опухоли кроветворной и лимфатической системы. В стадиях инвазивного роста и метастазирования наиболее агрессивные опухолевые клетки начинают мигрировать за пределы своего первоначального местоположения. Они протискиваются через поры между волокнами соединительной ткани, способствуя дальнейшему распространению раковых клеток по телу. Этот процесс приводит к формированию вторичных опухолей — метастазов в различных органах человеческого тела. Именно метастазы остаются основной причиной смерти от рака — на них приходится около 90% летальных случаев.

В исследовании ученые сравнивали линии MDA-MB-231 — высокометастатического и MCF7 — не метастатического рака молочной железы (РМЖ) человека. Это два важных подтипа рака, каждый из которых имеет уникальные клинические характеристики. Рак молочной железы характеризуется разнообразными молекулярными подтипами и служит удобной моделью для изучения адаптации разных видов клеток опухоли к стрессу со стороны окружающей соединительной ткани.

Как и большинство видов рака, опухолевая масса РМЖ характеризуется весьма гетерогенным составом: там всегда есть место как быстро («спринтеры»), так и медленно («стайеры») мигрирующим клеткам. Недавние исследования подчеркнули важность влияния механических сигналов со стороны окружающих опухоль тканей на поведение раковых клеток. В частности, было показано, что миграция в стесненном пространстве вызывает значительные изменения в биофизических свойствах и поведении опухолевых клеток. Однако долгосрочные эффекты от такой повторной миграции на эти изменения клеток-«спринтеров» и -«стайеров» оставались плохо изученными.

«Одним из магистральных направлений нашей лаборатории является изучение влияния внешних механических и биологических воздействий на способность клеток новообразований становиться более агрессивными. Это заставляет их мигрировать и вызывать метастазы, а также приобретать устойчивость к действию лекарств. Для медицины — интересная и малоизученная тема.

Сама опухоль характеризуется тем, что формирует достаточно жесткое микроокружение — ее ткань намного плотнее нормальных тканей. Под влиянием этих условий повышенной жёсткости в опухолевых клетках начинает меняться экспрессия генов, и сами клетки становятся более “мягкими”, что наделяет их способностью проникать через очень ограниченные пространства, например, в межклеточные промежутки и поры соединительной ткани. Такие “мягкие” клетки-”спринтеры” более активны и способны к наилучшему проникновению через стенки оплетающих опухоль кровеносных сосудов, обеспечивая распространение и рост метастазов в других органах», — рассказала об исследовании Маргарита Пустовалова, заведующая лабораторией персонализированной химио-лучевой терапии МФТИ.

В исследовании также рассмотрели важнейший процесс в прогрессировании рака и метастазировании — эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) опухолевых клеток. В течение ЭМП клетки теряют свои эпителиальные признаки и приобретают злокачественные признаки мезенхимо-подобных клеток, включая повышенные миграционные свойства, а черты стволовых клеток придают им повышенную устойчивость к воздействию лекарств. Изменения в маркерах этого перехода и появление маркеров стволовых клеток могут выявить изменения в лекарственной устойчивости опухолевых клеток, которая продолжает представлять значительную проблему в химиотерапии рака.

«Коллектив молодых исследователей нашей лаборатории показал, что обе клеточные линии, прошедшие несколько циклов миграции через ограниченные пространства, давали значительно больше потомства – колоний клеток, способных к дальнейшему воспроизводству себе подобных (рис 1). Однако только высокометастазирующие клетки-«спринтеры» рака молочной железы приобретали еще и свойства стволовых клеток, включая признаки так называемого гибридного ЭМП и устойчивость к воздействию химиопрепарата — цисплатина.

Интересно, что клетки рака молочной железы не уникальны: наши недавно опубликованные исследования показали, что подвергнутые такому же воздействию высокометастатические клетки немелкоклеточного рака легкого приобретают аналогичные свойства, причем были ли они изначально устойчивы к радиотерапи или химиотерапии, не имело значения. Кроме того, нашим молодым исследователям недавно удалось обнаружить, что выжившие после протонного облучения высокометастатические клетки в условиях жесткого микроокружения демонстрируют большую склонность к метастазированию, чем те же клетки в условиях пониженной жесткости микроокружения», — добавил Сергей Леонов, старший научный сотрудник лаборатории персонализированной химио-лучевой терапии МФТИ.

По словам ученого, полученные данные позволили выдвинуть важное с клинической точки зрения предположение о том, что любое воздействие, направленное на снижение жесткости опухолевой ткани и ее микроокружения, в сочетании с лучевой или химиотерапией может оказаться пригодным терапевтическим подходом, приводящим к снижению вероятности развития метастазов у пациентов после проведенного лечения. Однако это требует дальнейшего подтверждения на передовых современных in vivo моделях, которые были недавно разработаны в лаборатории.

«Хотелось бы добавить, что в ходе исследования клинических образцов было обнаружено, что наибольшие метастазы давали опухоли, у которых внешний контур был не нарушен и был достаточно толстым, то есть под влиянием этой внешней оболочки, которая формируется в опухоли, клетки становятся более агрессивными. С этой точки зрения наша работа имеет еще и прогностическое значение. Обследуя образцы пациентов, мы, возможно, сможем неким образом предсказать дальнейшее развитие заболевания. С другой стороны, этот подход позволит выявлять устойчивость отдельных популяций опухолевых клеток к лечению. Это поможет подобрать лечение для конкретного пациента за счет определения его биоптата и анализа способности этих клеток приобретать устойчивость или, наоборот, становиться более чувствительными к проводимой терапии», — заключила Маргарита Пустовалова.

Это исследование вносит вклад в наше понимание адаптивных механизмов, лежащих в основе метастазирования и лекарственной устойчивости при раке молочной железы. Работа подчеркивает необходимость персонализированных подходов в лечении онкологических заболеваний, которые учитывают гетерогенные ответы различных подтипов раковых клеток на физические воздействия со стороны их микроокружения.

ФизТех

480 статей

Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.

Показать больше

Закладка

Скопировать ссылку

Email

Печать

Twitter

VK

Telegram