Спинальная мышечная атрофия 5q: болезнь, о которой надо узнать, чтобы вовремя распознать

[Naked Scence]: Могли бы вы рассказать нашим читателям, что такое Спинальная мышечная атрофия (СМА) и почему ее бывает так сложно выявить? Какую роль в ее появлении играют гены SMN1 и SMN2?

[Инна Шаркова]: Спинальные мышечные атрофии — это целая группа нервно-мышечных болезней с общими признаками, которые включают прогрессирующую слабость и атрофию мышц, вследствие дегенерации нервных клеток передних рогов спинного мозга и моторных ядер нижней части ствола мозга.

Сегодня мы знаем уже несколько десятков генов, которые приводят к возникновению СМА с разными типами наследования и различными зонами поражения мышц.

Но самый распространенный вариант — аутосомно-рецессивная проксимальная СМА5q, она обусловлена мутациями в гене SMN1, локализованном на длинном плече хромосомы 5 в локусе 5q12.2-q13.3 (локус — это «место» гена на хромосоме). Поэтому ее и называют СМА5q, то есть спинальная мышечная атрофия, связанная с локусом 5q.

Это не только самый распространенный вариант спинальной мышечной атрофии, но и в настоящее время единственный, который имеет этиопатогенетическую и генную терапию. То есть такую терапию, которая не просто облегчает симптомы заболевания, но и направлена на изменение течения болезни.

Ген SMN1 отвечает за продукцию достаточного количества нормального белка выживаемости мотонейронов (мотонейрон — это крупная нервная клетка в передних рогах спинного мозга, обеспечивающая двигательную координацию и поддержание мышечного тонуса). Этот белок имеет обозначение SMN, а ген, как мы уже сказали, находится на длинном плече хромосомы 5. У здорового человека есть две копии гена SMN1. 

При возникновении патогенных вариантов в двух копиях хромосомы 5 (все хромосомы парные) в локусе гена SMN1 последствия для организма очень серьезны: прекращается синтез белка SMN. От этого клетки мотонейронов спинного мозга гибнут. А без них невозможна передача нервного импульса к мышце. Итоги предсказуемы: они атрофируются, начинается прогрессирующая мышечная слабость. Если ничего не делать, у человека в такой ситуации наступит утрата двигательной способности и, при раннем проявлении симптомов, преждевременная гибель.

У гена SMN1 есть ген-гомолог — SMN2, который располагается зеркально в другой части хромосомы 5 (локус 5q13) и имеет значительное сходство с геном SMN1 (до 99%). Однако некоторые отличия в нуклеотидной последовательности самого важного экзона (экзон — это структурно и функционально обособленный участок гена, который несет информацию о первичной структуре белка) для продукции нормального количества белка SMN — экзона 7 (он отличается пятью нуклеотидами) позволяют ему продуцировать не более 10 процентов нормального белка выживаемости мотонейронов. Количество копий гена SMN2 у здорового человека может широко варьировать от 0 до 5-6.

Как же это может помочь больному со СМА 5q?

Очень важно понимать, что ген SMN2 в организме человека со СМА 5q способен хотя бы частично взять на себя продукцию белка выживаемости мотенейронов. И чем больше его копий, тем эффективнее он может помочь в выработке белка SMN при его модификации с помощью этиопатогенетических препаратов. То есть мотонейроны будут выживать в большей степени и возможен перезапуск функций мышц. Прогрессирование заболевания остановится. При этом возможно и улучшение физических показателей, даже у пациентов, которые практически утратили подвижность рук.

[NS]: Говорят, что жители нашей страны не знают об орфанных (часто малоисследованных) заболеваниях, и опросы это подтверждают: две трети наших сограждан не слышали о них, почти половина не слышала о СМА. Это может негативно отразиться на шансах в борьбе с заболеванием?

[ИШ]: Тут все просто: если человек здоров и никогда не сталкивался с таким заболеванием среди знакомых, то он не будет и догадываться о нем.

И при создании семьи не будет думать, что могут появиться такие проблемы. Между тем, это как раз тот момент, когда об этом надо думать, чтобы избежать подобных проблем у своего ребенка.

[NS]: В каких случаях есть риск рождения ребенка со СМА?

[ИШ]: Это может произойти, например, когда оба родителя имеют патогенные изменения на одной из копий в гене SMN1. У самих родителей, по одиночке, эти изменения к СМА 5q не ведут, но при комбинации патогенных вариантов в гене SMN1 со стороны обоих родителей риск возрастает. Тогда в их семье риск рождения ребенка со СМА 5q высокий и составляет 25%. А число таких здоровых носителей, ничего не знающих о своем носительстве, в России очень значительно. По последним данным, один житель страны из 36. То есть в зоне риска родить ребенка со СМА, на самом деле, миллионы людей.

[NS]: Что делать родителям, чтобы обезопасить себя и своего ребенка от СМА, какие нужно пройти анализы и исследования?

[ИШ]: Это очень правильный вопрос! С такой проблемой куда проще справиться до рождения ребенка, чем позже. Например, перед планированием деторождения можно обратиться в «Медико-генетический научный центр имени Бочкова» в Москве: сдать кровь и провести анализ на носительство спинальной мышечной атрофии 5q для супружеской пары, срок исполнения 14 дней. Если у обоих супругов есть носительство патогенных изменений в гене SMN1, в комбинации способных дать это жизнеугрожающее заболевание их ребенку, то нужно обратиться за консультацией к генетику и выяснить, какие есть способы рождения здорового ребенка в их семье.

Если родители не успели этого сделать или, что чаще всего, вообще не знали про такую возможность, то проблема выяснится сразу после родов: сейчас в России повсеместно при рождении у ребенка берут капельку крови и проводят диагностику сразу на 36 генетических заболеваний, в том числе на СМА 5q. В этом случае у родителей и врачей появляется возможность практически сразу начать этиопатогенетическую терапию ребенка.

[NS]: Самая распространенная СМА 1-го типа — младенческая, наиболее опасная, в случае отсутствия терапии ведущая к гибели ребенка в течение первых двух лет жизни. Что может сделать родитель, чтобы заметить ее?

[ИШ]: СМА 5q 1-го типа — самый распространенный и один из самых тяжелых вариантов. Это заболевание имеет несколько типов в зависимости от возраста появления симптомов — от периода новорожденности до взрослого возраста. Заметить 1-й тип довольно просто: у ребенка возникает снижение двигательной активности, появляется низкий мышечный тонус, трудности сосания, дыхания, дрожание языка, пальчиков рук, обычно это отмечают в первом полугодии, чаще к трем-четырем месяцам. Ребенок начинает хуже удерживать голову или не приобретает этот навык, если мышечная слабость развивается раньше.

Есть еще более тяжелый тип — нулевой. Его еще называют СМА с послеродовой асфиксией (ребенок не может нормально дышать) и начинается он внутриутробно или с рождения.

Но есть и типы с более поздним началом и более мягким течением. Тут тоже важно вовремя распознать симптомы, чтобы начать лечение как можно раньше.

Признаки мышечной слабость при развитии СМА5q 2-го типа возникают в возрасте от шести до 18 месяцев. Такие дети могут сидеть, стоять, переступать у опоры, но никогда не ходят сами из-за прогрессирующей мышечной слабости. У них часто можно заметить тремор (дрожание) пальцев при протягивании руки за игрушкой, слабость мышц шеи, остановку в моторном развитии. Быстро формируется сколиоз, тугоподвижность крупных суставов, трудности глотания и дыхания.

СМА 5q 3-го типа имеет еще более широкий диапазон появления признаков заболевания от раннего детства (от 18 месяцев) и юности до 20 лет. Признаки чаще всего начинаются с того, что ребенок начинает часто спотыкаться, падать, появляются трудности подъема по лестнице и поднятия с корточек, дрожание пальцев вытянутых рук, подергивания в языке или в мышцах туловища. Может развиваться негрубый сколиоз и контрактуры в коленных или голеностопных суставах.

СМА 5q 4-го типа обычно начинает проявляться около 30 лет или даже позже. 

Как? В виде ухудшения навыка ходьбы, быстрой утомляемости, медленно нарастающей мышечной слабости в ногах, трудности подъема по лестнице, плюс дрожание рук и языка.

Любой тип СМА 5q имеет характерные признаки заболевания: сочетание прогрессирующей слабости проксимальных (близких к туловищу) отделов ног с дрожанием пальцев вытянутых рук, подергиваниями языка и других мышц.

Если вы или кто-то еще обнаружили у ребенка или взрослого признаки, о которых я сейчас рассказываю, следует немедленно обратиться к доктору (педиатру или терапевту) или любому медицинскому работнику (если вы живете в глубинке). Он свяжется по телефону «горячей линии» и вызовет курьера для отправки крови на исследование для исключения или подтверждения этого грозного заболевания.

[NS]: Иногда можно услышать, что 2-й и 3-й тип СМА хотя и не так опасны для жизни, все равно ведут к инвалидизации практически во всех случаях. Так ли это на самом деле?

[ИШ]: Да, любой из типов СМА 5q имеет прогрессирующее течение и ухудшает качество жизни человека. Особенно 2-й, поскольку характеризуется быстрым прогрессированием мышечной слабости, утратой двигательной способности, развитием грубого сколиоза и тугоподвижности крупных суставов.

[NS]: В случае развития заболевания у взрослых (СМА 3-го и 4-го типа) будут ли отличаться симптомы и с какими сложностями в диагностике могут столкнуться пациенты и врачи?

[ИШ]: СМА 5q 3-го и 4-го типа — самые трудные для диагностики, поскольку при позднем дебюте симптомы могут иметь очень мягкие проявления слабости в ногах, сопровождающиеся дискомфортом в пояснице, и тогда их наблюдают с диагнозом «остеохондроз». Или их часто принимают за другие нервно-мышечные заболевания, в первую очередь прогрессирующие мышечные дистрофии, поскольку эти типы часто сопровождаются повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови. 

И в итоге под маской таких заболеваний высока вероятность пропустить заболевание, которое неуклонно прогрессирует, но имеет этиопатогенетическую терапию и дает шанс на восстановление двигательных функций человека и улучшение качества его жизни.

Но есть и отличия, позволяющие не допустить ошибки даже до анализа крови на СМА. Например, только у пациентов со СМА 5q практически всегда есть тремор пальцев вытянутых рук и подергивания языка и других мышц.

[NS]: Как проводится диагностика СМА, доступна ли она в рутинной практике и куда надо обращаться пациентам и их родителям при подозрении на СМА?

[ИШ]: Как я уже отмечала, максимально надежный вариант диагностики — сдать кровь на анализ. Исследование позволит точно установить, есть ли проблема с геном SMN1.

Если есть признаки заболевания, которые заметили вы, то достаточно обратиться к врачу, например к терапевту или педиатру, они уже направят вас на нужный анализ. Для СМА запущены программы селективного скрининга, для которых действует особый порядок проведения анализов: есть горячая линия, куда может обратиться любой медработник, даже из фельдшерского пункта в глубинке; после звонка будет обозначено время, через которое прибудет курьер за кровью на анализ.

Ну и, конечно, для новорожденных с января 2023 года проводится поголовный неонатальный скрининг — я о нем уже упомянула, — вполне рутинный.

[NS]: До недавнего времени подтверждение диагноза СМА звучало как приговор, обрекая пациента на инвалидизацию, но с появлением терапии ситуация изменилась. На чем основана существующая терапия СМА, как она работает и каких результатов можно ожидать при ее назначении? 

[ИШ]: Есть разные виды лечения СМА. 

Один из них — генозаместительная болезнь-модифицирующая терапия. Она замещает отсутствующий нормальный ген SMN1, что приводит к восстановлению синтеза белка SMN. Такая терапия вводится однократно: только детям до двух лет при отсутствии противопоказаний к назначению.

Другая — болезнь-модифицирующая терапия препаратами модификаторами сплайсинга. В этом случае применяются препараты, «активирующие» ген SMN2 и увеличивающие синтез необходимого белка SMN уже c гена SMN2. Такой ген сохранен и у больных со СМА 5q, но в норме, без терапии, он малоактивен и производит этого белка не более 10 процентов от нормы.

Такое лечение — не однократное, а длительное. Зато оно может назначаться пациентам любого возраста, типа и длительности заболевания. Доступны препараты как для интратекального (в спинномозговой канал), так и перорального приема.

Важно понимать, что все виды этиопатогенетической терапии сопоставимы по эффективности, а решение о выборе принимается врачом с учетом типа заболевания, длительности течения заболевания, текущего состояния пациента, его возраста, наличия тех или иных осложнений и, конечно, эффективности терапии.

При этом эффективность терапии зависит от своевременности ее назначения. 

Чем раньше поставлен диагноз и назначена терапия, тем лучших результатов можно достичь. СМА 5q — такая болезнь, что уже при первых же подозрениях на нее нужно обращаться к врачу. 

[NS]: Сами по себе оба пути терапии, как известно, очень дорогие. Доступна ли эта терапия в России и все ли пациенты со СМА могут ее получить?

[ИШ]: Многие годы ситуация с доступностью такого лечения у нас была не лучшей: оно действительно дорогое. 

Но с 5 января 2021 года действует Фонд поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями «Круг добра». И с самого его основания он обеспечивает детей со СМА 5q этиопатогенетической терапией. Поэтому конкретно в случае детей и подростков до 19 лет доступность терапии в нашей стране практически полная.

Увы, со взрослыми пациентами со СМА 5q ситуация не столь радужная. Обеспечение взрослых пациентов патогенетической терапией осуществляется за счет региональных средств и, к сожалению, на сегодня лишь 62 процента взрослых со СМА 5q в нашей стране обеспечены терапией. На федеральном и региональном уровнях ведется работа по улучшению доступа к терапии для взрослых пациентов, в том числе обсуждается вопрос о федеральном финансировании лекарственного обеспечения взрослых пациентов со СМА 5q.

Чтобы узнать, как обстоит дело в вашем конкретном регионе, можно обратиться в пациентскую организацию больных СМА, например фонд «Семьи СМА». 

Но, конечно, там могут не только проинформировать о том, где конкретно и как можно получить лечение СМА 5q для взрослого. Не менее важна психологическая поддержка, которую может получить там больной. Кстати, часто в таких организациях знают о том, есть ли в том или ином регионе, где финансирование лечение взрослых по СМА 5q еще не введено в норму, возможность получить лечение по линии благотворительных фондов (не «Круга добра», а тех, что специализируются на взрослых).

[NS]: Можно ли привести историю какого-то конкретного человека, которого начали лечить от СМА современными препаратами? Помогло ли ему это на постоянной основе, вернул ли он часть возможностей? Или лечение лишь замедлило прогрессирование болезни?

[ИШ]: Знаете, наверное, стоит все же сказать сперва пару слов о том, как лечение влияет на больного СМА 5q.

Практически все пациенты после начала лечения чувствуют себя явно лучше: у них становится меньше усталости, больше энергии, они могут выполнить больше повседневных дел, часто тех, которые для них раньше вообще были недоступны из-за мышечной слабости.

Конечно, это не значит, что речь идет о «волшебной таблетке». Чтобы жить и развиваться пациенту со СМА 5q нужно не только принимать соответствующие лекарства, нужно проходить курсы реабилитации, ежедневно заниматься лечебной физкультурой. Все это стоит дополнять современными тренажерами и респираторными приспособлениями, например мешком Амбу, техническими средствами реабилитации. Естественно, что человеку со СМА 5q и при лечении нужна поддержка от родственников или других людей, в том числе психологическая.

И все же, при всех этих оговорках, в наши дни люди с СМА 5q могут рассчитывать на серьезный прогресс и то, что смогут вести более активный образ жизни, чем до начала лечения. 

Как это происходит на практике

Чтобы проиллюстрировать слова эксперта о том, как именно лечение влияет на жизнь людей со СМА 5q, обратимся к личной истории пациента, который получил такое лечение, расскажем о человеке, который столкнулся с болезнью до появления патогенетической терапии и поэтому длительное время не получал нужное лечение.

Речь о Надежде Карачевцевой, живущей в Белгороде. Она родилась в 1986 году и еще в детском возрасте начала ходить «утиной походкой», типичной для детей со СМА. Потом могла ходить только с поддержкой. Сейчас ребенку поставили бы диагноз сразу, тогда — только в 1990 году и только в Москве речь зашла о  спинальной амиотрофии Верднига — Гоффмана.

В пять лет девочка перенесла грипп, он дал дополнительный толчок к прогрессированию болезни, и ходить она перестала. Пришлось пересесть в инвалидное кресло. Вплоть до 2016 года ей не был подтвержден диагноз СМА. Представляете, какой уровень осведомленности и диагностики заболевания был буквально несколько лет назад? Человек мог с детства болеть тяжелейшей болезнью, но подтверждение диагноза могло занимать несколько лет.

Это не означало, что человек опускал руки: Надежда поступила в вуз, добиралась до него сама на коляске в теплое время года, зимой довозили родители. Но в связи с отсутствием в то время патогенетической терапии, шансов на терапию, направленную непосредственно на заболевание, у нее не было.

Однако болезнь, пусть медленно и постепенно, но прогрессировала: поднимать кружку чая ей приходилось двумя руками или даже с чьей-то помощью. Ситуация изменилась после появления патогенетического лечения. После начала приема терапии был всплеск энергии. Сейчас это проявляется не так резко, но Надежда в своей истории уверенно отмечает: «Стало больше выносливости. Это однозначно. Нет такого, что хочется уже просто лечь, и чтобы никто не трогал. Перестала такое состояние ощущать».

Осведомленность Надежды о своей болезни не просто помогла ей физически, но и в психологическом плане многое для нее сделала. На базе фонда «Семьи СМА» организована психологическая группа взаимной поддержки, чьи участники активно общаются, помогают друг другу.

Надежда говорит, что ассоциирует себя с цветком ромашки. Это цветы лета, а она очень любит тепло и ласковое солнце. Эти цветы могут расти даже на камнях, преодолевая сложности и трудности. И при этом все равно выглядят радостно и светло, согревая всех, кто на них смотрит.

Познакомиться подробнее с историями других пациентов со СМА можно по этой ссылке. В спецпроекте «Секрет редких цветов» рассказаны истории детей и взрослых с тяжелым генетическим заболеванием, которые несмотря на все трудности не опускают руки и добиваются своих целей.