8 июля
Сколтех

Ученые обнаружили молекулы с лекарственными свойствами среди инсектицидов

4.6

Биологи из Сколтеха, Института биологии развития РАН и Киевского национального университета обнаружили перспективные соединения для создания лекарств от фиброза печени. Эти вещества в культуре клеток ингибировали синтез гиалуроната — основного компонента соединительной ткани.

Гиалуроновая кислота в виде порошка / ©Getty images

Заметив сходство двух ферментов, гиалуронат-синтазы и хитин-синтазы, ученые предположили, что ингибирующие синтез хитина инсектициды будут также препятствовать синтезу гиалуроната. Опубликованные в журнале Glycobiology исследования подтвердили эту гипотезу. Более того, инсектицид этоксазол, добавленный в корм мышей, препятствовал развитию фиброза печени у животных.

Гиалуроновая кислота, или гиалуронат, — важное для организма животных соединение, которое входит в состав соединительных тканей. Оно участвует в заживлении ран и других процессах. Человеческое тело на 0,02 процентов по массе состоит из гиалуроната. Он используется в медицине и косметологии, например в кремах, косметических инъекциях и глазных каплях. Организм естественным образом синтезирует это вещество при помощи фермента под названием гиалуронат-синтаза.

Роль гиалуроната в фиброзе печени

«Меняя концентрацию гиалуроната, можно влиять на многие процессы, в том числе регенерацию. Взять, например, клетки печени. У них большой потенциал для регенерации, поэтому они склонны отмирать при повреждении. На время, пока идет восстановление, „слоты“ для новых клеток „заштопываются“ соединительной тканью, для формирования которой нужен гиалуронат», — объясняет руководитель исследования, профессор Юрий Котелевцев из Сколтеха.

Когда механизм «заштопывания» выходит из-под контроля и гиалуроната слишком много, соединительная ткань не способствует восстановлению, а активно зарастает поврежденные участки, образуя шрамы. В случае с печенью это ведет к фиброзу и в конечном итоге — циррозу, неизлечимому заболеванию, которое требует трансплантации и существенно обременяет систему здравоохранения. Ранее группа Котелевцева показала, что фиброзу печени может противодействовать желчегонный препарат гимекромон («Одестон»), который ингибирует синтез гиалуроната в организме за счет действующего вещества 4MU.

Трудности с существующими лекарствами

До сих пор неясно, какой механизм позволяет гимекромону блокировать синтез гиалуроната. При этом фармкомпании неохотно вкладываются в исследование 4MU, поскольку эта молекула известна довольно давно, как желчегонное средство, и надежно защитить ее новое применение патентом будет трудно. Поэтому для создания противофиброзных лекарств требуется новое, более продвинутое соединение.

Как следствие, дальнейшее исследование механизмов подавления гиалуронат-синтазы требует внимания скорее со стороны академического, а не бизнес-сообщества. А наиболее перспективным соединением для коммерциализации будет молекула с новой структурой и более выраженным ингибирующим воздействием.

Альтернативные соединения

В своей работе ученые из Сколтеха и их коллеги измерили ингибирующее воздействие 13 веществ на гиалуронат-синтазу. В их числе хорошо известная молекула 4MU, девять родственных ей соединений, синтезированных украинскими химиками Игорем Красиловым и Викторией Москвиной, и еще три вещества из совсем иного класса, известного своими инсектицидными свойствами.

Коллектив проверил, при какой концентрации каждое из 13 веществ становится токсичным, и в дальнейшем не превышал этого порога при измерении их эффективности. В испытаниях на клеточной культуре 4MU уступил в эффективности одной из производных от него молекул, а исследованные инсектициды продемонстрировали сходную 4MU результативность. Один из них, этоксазол, ученые также испытали на мышах, подтвердив, что он имеет аналогичное 4MU противофиброзное действие.

«Стандартный подход — взять рабочую молекулу и вносить разные небольшие изменения в ее структуру в поисках более действенной модификации. Однако 4MU — совсем небольшая молекула, и, хотя мы испытали девять вариаций на тему, там не так уж и много возможностей для изменений. В связи с этим мы задумались о других соединениях», — рассказывает Котелевцев.

Александра Цитрина из Института Кольцова обратила внимание на то, что на первой стадии сборки гиалуроновой кислоты фермент синтезирует составную часть молекулы, которая также фигурирует в синтезе хитина — материала экзоскелетов насекомых и пауков.

«Так возникла мысль об инсектицидах: почему бы не рассмотреть соединения, которые препятствуют синтезу хитина и не проверить, будут ли они воздействовать и на гиалурон-синтазу? Оказалось, что да, некоторые будут. Теперь есть дополнительный класс веществ, среди которых можно искать ингибиторы синтеза гиалуроновой кислоты», — добавляет ученый.

Механизм действия

Механизм подавления гиалуронат-синтазы неизвестен как в случае с 4MU и родственными ей молекулами, так и для ингибиторов синтеза хитина. Однако, получив в свое распоряжение два разных типа соединений с одинаковым воздействием, ученые из Сколтеха сформулировали на этот счет гипотезу. Ранее занимающиеся инсектицидами генетики обнаружили точечную мутацию в хитин-синтазе, которая делает этот фермент невосприимчивым к трем инсектицидам-ингибиторам, рассмотренным группой из Сколтеха: этоксазолу, бупрофезину и трифлумурону.

«При помощи инструментов биоинформатики мы определили сравнительно короткую последовательность аминокислот в хитин-синтазе, где локализована мутация, ответственная за чувствительность к этоксазолу. Речь о пептиде в составе канала, который переносит собранные углеводы — хитин или гиалуронат — через клеточную мембрану. Возможно, и 4MU тоже воздействует на этот участок. Гипотеза нуждается в проверке», — пояснил Котелевцев.

По словам биолога, проверкой послужит внедрение в гиалуронат-синтазу такой точечной мутации, которая сделала бы ее невосприимчивой к инсектицидам. А для определения участка синтазы, подверженного воздействию 4MU могут помочь так называемые фотоафинные метки.

Выдвинутая ранее гипотеза объясняла подавление синтеза гиалуроновой кислоты так называемым истощением субстрата. «Но тогда неясно, почему мы наблюдаем ингибирование на низких, микромолярных концентрациях. Истощения субстрата можно ожидать на концентрациях в тысячу раз выше, при которых этот механизм, вероятно, и правда играет определяющую роль в подавлении гиалуронат-синтазы. Но не при наших концентрациях», — заключает ученый.

Пока же авторам работы удалось показать, что ингибиторы синтеза хитина, которые обычно используются для борьбы с вредителями, являются перспективными соединениями для понижения концентрации гиалуроновой кислоты и восстановления нормальной регенерации клеток пострадавшей от фиброза печени. Помимо этого заболевания, такие вещества могут оказаться полезными в борьбе с метаболическим синдромом и раком.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Сколковский институт науки и технологий — негосударственный технологический университет, расположенный в инновационном центре Сколково. Институт был создан в 2011 году при поддержке Массачусетского технологического института. Модель института предусматривает тесную интеграцию технологического образования, исследовательской работы и предпринимательских навыков. Институт ведёт обучение по программам магистратуры и PhD, рабочий язык — английский.
Вчера, 13:36
Василий Парфенов

Вопрос активности венерианских вулканов занимает планетологов давно. Если они до сих пор извергаются или делали это недавно по геологическим меркам, то недра второй планеты от Солнца по-прежнему активны. Однако получить достоверные данные подтверждающие или опровергающие активность вулканов на Венере до сих пор не получалось. Зато недавно ученые получили еще одно пусть и косвенное, но вполне надежное свидетельство «бурной жизни» геологических формирований на «сестре Земли».

Позавчера, 15:24
Мария Осетрова

Две международные исследовательские группы опубликовали в журнале Science новые методы детекции инфракрасного света: для этого обе группы предлагают сначала сместить спектр излучения в видимую область. Это позволит разработать недорогие способы обнаружения загрязнений, отслеживания раковых заболеваний, проверки газовых смесей и дистанционного зондирования внешней Вселенной.

11 часов назад
Сергей Васильев

Экзопланета Gliese 367b вращается крайне близко к своей звезде, делая полный оборот за несколько земных дней: из-за тесного соседства она потеряла легкие оболочки, и большую часть ее занимает плотное ядро.

3 декабря
Сергей Васильев

Биологи обнаружили, что обширные скопления пластика позволяют прибрежным животным осваивать открытое море, прежде для них недоступное, и распространяться по всем уголкам океана.

Вчера, 13:36
Василий Парфенов

Вопрос активности венерианских вулканов занимает планетологов давно. Если они до сих пор извергаются или делали это недавно по геологическим меркам, то недра второй планеты от Солнца по-прежнему активны. Однако получить достоверные данные подтверждающие или опровергающие активность вулканов на Венере до сих пор не получалось. Зато недавно ученые получили еще одно пусть и косвенное, но вполне надежное свидетельство «бурной жизни» геологических формирований на «сестре Земли».

3 декабря
Алиса Гаджиева

У погибшего почти 70 миллионов лет назад хищника была трудная жизнь: помимо обычного набора проблем, таких как схватки с сородичами, он страдал от зубной боли.

12 ноября
Мария Азарова

Кошки оказывались сбиты с толку, когда их человек, как им казалось, «телепортировался» в новое, неожиданное место. Однако они не реагировали таким же образом на чужих людей или других животных.

3 декабря
Сергей Васильев

Биологи обнаружили, что обширные скопления пластика позволяют прибрежным животным осваивать открытое море, прежде для них недоступное, и распространяться по всем уголкам океана.

25 ноября
НИУ ВШЭ

Мобильные ученые публикуются в индексируемых журналах в два раза чаще. К такому выводу пришли исследователи из НИУ ВШЭ.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: