Биоинформатики обнаружили 20 опасных мутаций в гене, связанном с легочной артериальной гипертензией

❋ 5.1

Ученые НИУ ВШЭ совместно с коллегами из российских университетов выяснили, какие мутации в гене ACVRL1 опасны для пациентов с легочной артериальной гипертензией. Они смоделировали, как изменения в гене влияют на связывание АТФ с белком — процесс, от которого зависит передача сигналов, необходимых для работы сосудов. Оказалось, что 20 из 32 вариантов могут нарушать передачу сигнала и провоцировать болезнь.

НИУ ВШЭ

# болезни легких

# болезни сосудов

# генетическая мутация

# ДНК

# легкие

# медицина

Молекулярное моделирование белка ALK1: сравнение нормального варианта и мутаций, влияющих на связывание АТФ. На рисунке показаны нормальный вариант белка (Wild-type complex), непатогенная замена (Leu257Val) и патогенные мутации (Lys229Glu и Thr277Arg) / © Borovikova I., Uporov I., Okhrimenko G., Zamyatin V., Dankovtseva E., Zateyshchikov D., Poptsova M., Molecular dynamics simulations refine the pathogenicity of ACVRL1 kinase domain variants by quantifying impacts on ATP binding in pulmonary arterial hypertension, Journal of Structural Biology, Volume 218, Issue 2, 2026, 108315, ISSN 1047-8477, doi.org/10.1016/j.jsb.2026.108315

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — редкая хроническая болезнь, при которой сосуды легких становятся слишком узкими или жесткими, из-за чего давление в легочных артериях повышается и сердцу становится труднее перекачивать кровь. Со временем это приводит к перегрузке правых отделов сердца и сердечной недостаточности. Причин возникновения болезни множество, и не всегда удается сразу определить правильную. Это может быть наследственное заболевание, воздействие препаратов или токсинов, неочевидные внешние факторы. У части пациентов ЛАГ развивается из-за изменений в генах, которые влияют на работу сосудов.

Исследователи факультета компьютерных наук НИУ ВШЭ совместно с коллегами из МГУ имени М.В. Ломоносова и ГКБ №29 им. Н.Э. Баумана выяснили, какие изменения в гене ACVRL1 могут нарушать работу сосудистых клеток. Результаты опубликованы в Journal of Structural Biology.

«У нас были клинические данные о двух пациентах с легочной артериальной гипертензией. Стандартный генетический поиск не выявил причину болезни: у пациентов не нашли уже известных патогенных вариантов. Однако у обоих были мутации в гене ACVRL1 рядом с участком связывания АТФ. Поэтому мы решили изучить, какие изменения в этом гене могут быть связаны с ЛАГ», — объясняет один из авторов статьи, директор Центра биомедицинских исследований и технологий Института ИИиЦН ФКН НИУ ВШЭ Мария Попцова.

Ген ACVRL1 содержит инструкцию для сборки белка-рецептора ALK1. Этот белок находится на поверхности сосудистых клеток и помогает передавать сигналы, важные для развития и работы сосудов. Чтобы сигнал передался, молекула аденозинтрифосфата (АТФ) должна попасть в АТФ-связывающий карман — небольшое углубление в структуре белка. Если из-за мутации форма или химические свойства кармана меняются, АТФ может связываться с белком слишком слабо или, наоборот, слишком прочно. В обоих случаях передача сигнала нарушается: белку важно не просто поймать молекулу АТФ, но и вовремя использовать ее для следующего шага сигнальной цепочки.

Исследователи проверили, как аминокислотные замены в белке ALK1 влияют на структуру АТФ-связывающего кармана. Для этого они использовали метод молекулярной динамики — компьютерное моделирование, которое позволяет проследить, как ведут себя атомы белка и связанной с ним молекулы во времени.

Сначала исследователи подтвердили эффективность подхода на вариантах ACVRL1, которые уже считались патогенными или вероятно патогенными. Затем они проверили все варианты ACVRL1, которые были описаны в генетических базах, но все еще оставались неясными для диагностики. У 20 из 32 вариантов процесс связывания АТФ оказался нарушен, поэтому авторы предложили переклассифицировать их как вероятно патогенные. Дополнительно исследователи проверили мутации, которые пока не встречались в базах данных, но теоретически могут возникать у пациентов. Среди вариантов, которые стандартный алгоритм не смог уверенно классифицировать, 9 из 12 также предложили считать вероятно патогенными.

«Сам факт изменений в гене не всегда означает, что именно они спровоцировали болезнь. В диагностике встречаются варианты с неопределенным клиническим значением: ДНК отличается от обычной, но из-за того, что болезнь редкая, данных слишком мало, чтобы уверенно назвать замену опасной. И здесь помогает моделирование. Оно не заменяет клиническую диагностику и лабораторные эксперименты, тем не менее расчеты могут стать дополнительным аргументом при интерпретации редких генетических вариантов в случаях, когда экспериментальных данных недостаточно», — комментирует Мария Попцова.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl (Cmd) + Enter.

Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики» — один из крупнейших и самых востребованных вузов России. В университете учится 54 тысячи студентов и работает почти 4,5 тысячи учёных и преподавателей. НИУ ВШЭ ведёт фундаментальные и прикладные исследования в области социально-экономических, гуманитарных, юридических, инженерных, компьютерных, физико-математических наук, а также креативных индустрий. В университете действуют 47 центров превосходства, или международных лабораторий. Вышка объединяет ведущих мировых исследователей в области изучения мозга, нейротехнологий, биоинформатики и искусственного интеллекта. Университет входит в первую группу программы «Приоритет-2030» в направлении «Исследовательское лидерство». Кампусы НИУ ВШЭ расположены в четырех городах — Москве, Санкт-Петербурге, Нижнем Новгороде и Перми, а также в цифровом пространстве — «Вышка Онлайн».