Российские ученые описали функции белка, который важен для развития нейродегенераций
Антиген стволовых клеток простаты (PSCA) — это белок, который участвует в патогенезе заболеваний предстательной железы. Его вторая роль касается развития болезни Альцгеймера и других неврологических патологий. Новая статья ученых из МФТИ и ИБХ РАН с соавторами описала структуру PSCA, его фармакологические свойства и участие в нейровоспалении, что поможет создать новые лекарства.
Нейродегенерации затрагивают все больше людей и уносят все больше жизней. Однако механизмы развития и пути лечения таких болезней, которые вызваны массированной гибелью нервных клеток, до сих пор плохо изучены. Это объясняет внимание ко все новым молекулам—участникам патогенеза нейродегенеративных болезней: болезни Альцгеймера, Паркинсона и других.
В центре внимания сотрудников ИБХ РАН и Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ оказался антиген стволовых клеток простаты (prostate stem cell antigen, PSCA). Это белок, который важен при развитии рака предстательной железы и служит его биомаркером. Однако PSCA также действует на нейрональные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Нарушения работы холинергической системы мозга лежит в основе многих неврологических и психических расстройств. Такая патология приводит к потери способности образовывать новые синапсы (контакты между нейронами), проблемам с вниманием, памятью и обучением. Работа опубликована в журнале Biomolecules и выполнена при поддержке гранта РНФ номер 24-14-00419.
PSCA существует в двух формах: связанной с мембраной и секретируемой. Именно вторую форму считают участвующей в развитии болезни Альцгеймера — самой распространенной нейродегенерации в мире. Заболевание встречается все чаще из-за старения населения Земли и, несмотря на огромные усилия ученых, все еще остается неизлечимым.
Исследователи полагают, что PSCA в действительности связан и со многими другими заболеваниями мозга. Дело в его способности вызывать воспалительные процессы в нервных клетках — так называемое нейровоспаление. Действительно, обнаружено, что в мозге пациентов с рассеянным склерозом, болезнью Хантингтона, при синдроме Дауна, биполярном расстройстве и слабоумии (деменции), вызванном ВИЧ-инфекцией, синтез PSCA усилен.
Чтобы детально исследовать структуру белка, а также его фармакологические свойства и роль в воспалении ученые создали искусственный (рекомбинантный) аналог PSCA — ws-PSCA. Он растворим в воде и имеет правильную конформацию, то есть трехмерную форму, которая полностью определяется последовательностью аминокислот белка и обеспечивает биологические функции молекулы.
Белок ws-PSCA всесторонне изучили, использовав целый арсенал методов биоинформатики, белковой инженерии, биофизики и нейробиологии. Ученые стремились выявить связь уровня экспрессии PSCA в мозге и развития ряда патологий нервной системы.
Белок добавляли к культуре клеток, полученных из гиппокампа. Это были как сами нейроны, так и глиальные «клетки поддержки» — астроциты. В них ws-PSCA по-разному регулировал секрецию воспалительных факторов и молекул, нужных для «слипания» клеток (клеточной адгезии).
Исследователи использовали спектроскопию гетероядерного ЯМР — метод, который позволяет визуализировать не только атомы водорода, но и некоторые другие, — а также метод релаксации азота-15 (¹⁵N). Это спектроскопическое исследование выявило трехпетельную структурную укладку молекулы ws-PSCA, состоящую из более мелких элементов структуры — зигзагообразных бета-тяжей. Однако петли II и III этой трехпетельной молекулы оказались структурно неупорядоченными. Скопление положительно заряженных аминокислот на поверхности PSCA указывает на важную роль ионных взаимодействий с участием этих двух петель белка.
Далее провели электрофизиологические эксперименты, которые помогли описать влияние ws-PSCA на состояние никотиновых ацетилхолиновых рецепторов по проходящим через мембрану токам. С этой целью использовали классическую модель — ооциты шпорцевой лягушки X. laevis. Выяснилось, что ws-PSCA ингибирует никотиновые ацетилхолиновые рецепторы типа α3β2 и как низкочувствительные, так и высокочувствительные варианты типа α4β2. При этом белок не действовал на ацетилхолиновые рецепторы α4β4. Следовательно, для его взаимодействия с рецептором необходима субъединица β2, которая в последнем случае отсутствовала.
Наконец, разобраться со структурными основами взаимодействия ws-PSCA и рецепторов помогло компьютерное моделирование. А именно ансамблевый докинг и молекулярная динамика. Они показали, что ws-PSCA и его природный аналог должны распознавать интерфейс субъединиц α4/β2 и β2/β2. Образованные молекулами комплексы стабилизируют ионные и водородные связи между II и III петлями PSCA, а также главными и дополнительными субъединицами белка.
«Белки семейства Ly6/uPAR (их также называют трехпетельными из-за уникальной пространственной структуры) играют важную роль в функционировании организма человека. В нашей работе мы впервые исследовали пространственную структуру и биологическую роль трехпетельного белка PSCA. Мы показали, что, во-первых, экспрессия PSCA в мозге увеличивается и при других нейродегенеративных заболеваниях, а также при старении, и во-вторых, мишенью действия PSCA является нейрональный никотиновый рецептор α4β2 типа. Наконец, этот белок также стимулирует секрецию воспалительных факторов нейронами и астроцитами. Эта работа связывает клинические наблюдения с молекулярными механизмами и дает новый взгляд на то, как PSCA участвует в регуляции холинергической сигнализации в мозге и как это может способствовать развитию нейродегенеративных состояний», — подчеркнула Екатерина Люкманова, профессор кафедры физико-химической биологии и биотехнологии Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ.
Telegram 
Дзен 
VK Американские биотехнологи впервые сообщили об обращении вспять клеточного старения в живых клетках печени человека — не мышиных, не синтетических, а именно человеческих. На волне этого результата компания привлекла 435 миллионов долларов и готовится к клиническим испытаниям.
Роль личности в истории чаще всего иллюстрируют правителями или полководцами. Но, глядя на современную карту мира, нельзя не признать: она выглядела бы принципиально иначе, если бы не одна крестьянская девушка, которую сожгли в этот день ровно 595 лет назад.
Может ли человек или другое животное воспользоваться преимуществами сна, не смыкая глаз? Этим вопросом задалась команда американских нейробиологов. Они провели эксперимент на грызунах и выяснили, что «включения и выключения» нейронной активности в коре бодрствующих мышей позволяют вызвать некоторые эффекты, аналогичные тем, которые появляются во время фазы медленного сна. Более того, такой подход помог добиться улучшения памяти. Теперь ученые хотят повторить эксперимент на людях.
В 2017 году человечество впервые заметило объект, прилетевший из другой звездной системы. Он оказался странным, почти не похожим ни на астероид, ни на комету, и получил имя Оумуамуа. Затем появился «нормальный» межзвездный странник — комета Борисова. А в 2025-м астрономы обнаружили 3I/ATLAS — объект, который, вероятно, хранит вещество времен рождения чужих миров. Но что изменили в астрономии эти три гостя из межзвездной тьмы?
Астрономы провели длительную радиодиагностику межзвездного объекта 3I/ATLAS и не нашли признаков искусственных технологий. Наблюдение окончательно подтвердило естественную природу ледяного тела, хотя ученые изначально не ожидали сенсации.
Тысячу лет назад колоссальный степной пояс от Амура до Дуная назывался Великой степью. На Руси его знали как Дикую степь. В этом краю жили кочевники, и среди них — хищная птица сокол-балобан. Сейчас цельной трансконтинентальной популяции балобана больше нет. Небольшой европейский островок уцелел в Венгрии, Австрии и в Крыму. Есть популяция в Казахстане, Монголии и Китае. В России сокол-балобан, помимо Крыма, живет в горах Южной Сибири. И выживание этой популяции, как и всего вида, под угрозой. Как живет эта птица и как ей помогают в нашей стране? Зачем в Хакасии посреди «нигде» построили огромный облёточник? Буквально сегодня в него уже доставили первую партию птиц.
В высокогорных районах Гималаев появился новый хищник. Он не боится людей, возглавляет стаи собак и все чаще заходит в деревни. Местные жители называют его «кхипшанг». Речь идет о гибриде гималайского волка и бродячей собаки. Ученые опасаются, что этот зверь изменит хрупкий баланс местной дикой природы и в скором времени станет весьма опасным для человека.
В доколумбовых Андах принадлежность к правящему роду определяла доступ к земле, торговле и статусу, поэтому удержать все внутри семьи было вопросом выживания. Ученые выяснили, что элиты долины Чинча решали эту задачу самым прямым способом — заключая браки между родственниками на протяжении как минимум двух поколений.
При совпадении нескольких условий наши глаза способны улавливать излучение в ближнем инфракрасном спектре. Тогда сетчатка начинает работать как нелинейный фотодетектор.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Что-то в вашем комментарии показалось подозрительным, поэтому перед публикацией он пройдет модерацию.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно