Как ИИ изменит нашу жизнь — в специальном проекте Naked Science!
Перейти
  • Добавить в закладки
  • Facebook
  • Twitter
  • Telegram
  • VK
  • Печать
  • Email
  • Скопировать ссылку
23.12.2016
ФизТех
174

Обнаружены перспективные вещества для борьбы с болезнью Альцгеймера

Результаты доклинических исследований показывают, что соединения обладают высокой эффективностью и хорошей селективностью.

Обнаружены перспективные вещества для борьбы с болезнью Альцгеймера
Обнаружены перспективные вещества для борьбы с болезнью Альцгеймера

В этом году были опубликованы результаты двух исследований, посвященных поиску веществ, которые могут послужить потенциальными лекарствами против болезни Альцгеймера. Большой вклад в работу внес заведующий лабораторией медицинской химии и биоинформатики МФТИЯн Иваненков. На страницах  Molecular Pharmaceutics и Current Alzheimer Research были описаны две новые молекулы, способные оказаться потенциальным лекарством. Во второй работе важную роль сыграл еще один сотрудник МФТИ — Марк Веселов.

В обеих работах был исследован нейропротекторный потенциал молекул AVN-211 и AVN-322, которые являются антагонистами серотонинового рецептора 5-HT6R. Ряд последних исследований подтверждает терапевтический потенциал этой мишени в терапии болезни Альцгеймера. Результаты доклинических исследований на лабораторных животных (мышах и макаках-резус) показывают, что соединения обладают высокой эффективностью и хорошей селективностью.Болезнь Альцгеймера – одно из самых распространенных заболеваний среди людей пожилого возраста: риск его развития увеличивается после 60 лет, хотя не исключается развитие болезни в более раннем возрасте.

Люди теряют память, пропадает способность рационального восприятия мира и взаимодействия с ним; больные лишаются способности к самостоятельной жизни, и в итоге потеря функциональности организма приводит к смерти. По оценкам медиков, болезнь Альцгеймера составляет свыше ⅔ случаев старческой деменции и в развитых странах является одним из наиболее тяжелых в экономическом отношении заболеваний: урон, наносимый болезнью экономике в СШАпревышает ущерб от рака и даже сердечно-сосудистых заболеваний.

Поиски эффективного лекарства против болезни Альцгеймера еще не увенчались успехом. Несмотря на то, что известны возможные механизмы развития болезни, проблему даже близко нельзя считать решенной. По-прежнему ведутся исследования по созданию препаратов, которые способны хотя бы облегчить симптомы болезни.

В первом исследовании, о котором идёт речь, специалисты из компаний Alla Chem LLC, Avineuro Pharmaceuticals, Inc. и R-Pharm Overseas, Inc. (все – из США) Александр Иващенко и Ян Лавровский вместе с сотрудником МФТИ Яном Иваненковым работали над соединением, которое способно подавлять активность серотонинового рецептора 5-HT6R. Аналогичную задачу во втором исследовании Ян Иваненков и Александр Иващенко решали совместно с  еще одним сотрудником МФТИ Марком Веселовым. Рецепторы 5-HT6R, встроенные в мембрану нервных клеток и способные реагировать на определенные внешние сигналы, рассматриваются многими учёными как перспективные мишени для лекарств против болезни Альцгеймера. Антагонисты к этому рецептору могут облегчать симптомы заболевания в клинике.


Рис. 1. Структура AVN-211, Mol.Pharmaceutics, Ivanenkov et al., 2016

Что было сделано при исследовании AVN – 211

Группа ученых исследовала активность, фармакологические свойства, эффективность и токсичность одного из антагонистов этого рецептора – AVN-211. Сначала исследователи провели скрининг на культуре человеческих клеток с рецепторами 5-HT6R и убедились в том, что AVN-211 действительно способен выступать в роли антагониста. Еще одна серия экспериментов с клеточными культурами продемонстрировала способность вещества распространятся в биологической ткани и позволила получить предварительные данные о его метаболизме, выяснить, что будет происходить с лекарством в организме и в какие биохимические реакции оно может вступать.

После серии тестов на клеточных культурах исследователи провели ряд экспериментов на лабораторных мышах, крысах, а также макаках-резус. Учёные получили данные о фармакокинетике – то есть определили как метаболизируется AVN-211 уже не в пробирке, а в реальном организме; также была выявлена его фармакодинамика: исследователи проследили за изменением концентрации вещества в крови животных после приёма препарата.

Набор специальных тестов, призванных сымитировать расстройства памяти (например, мышей и крыс учили искать выход из лабиринта, но давали им нарушающий память препарат) показал, что AVN-211, по всей видимости, способен улучшать работу памяти. Кроме того, когда здоровым животным давали новое вещество, они справлялись с обучением в лабиринте более эффективно, чем не получавшие никаких веществ.

Эти данные позволили предположить, что AVN-211 способен справляться с когнитивной дисфункцией, вызванной болезнью Альцгеймера.

Учёные также предполагают, что данное вещество может быть использовано и для лечения некоторых психических расстройств. Тесты с использованием веществ, вызывающих схожие с психозами симптомы и опыты, показали возможный антипсихотический и анксиолитический (снижающий тревожность) эффект. Антипсихотики назначают психиатры при таких болезнях как шизофрения, а анксиолитики применяются как при тревожных расстройствах, так и в составе комплексного лечения депрессии. Учёные сравнили AVN-211 с таким известным антипсихотиком, как галоперидол, и выяснили, что новая молекула обладает сопоставимым, хотя и менее выраженным, эффектом.

В результате in vitro исследования было выявлено, что молекула действует на 5-HT6R рецептор с более высокой селективностью и эффективностью по сравнению с уже известными соединениями, включая те, которые находятся на стадии клинических испытаний. Кроме того, эксперименты с лабораторными животными подтвердили, что AVN-211 обладает крайне низкой токсичностью и высокой эффективностью.

Что было сделано при исследовании AVN – 322

Аналогично был проведен скрининг на культуре человеческих клеток с интересуемым рецептором, и доказано, что молекула является высокоселективным антагонистом.

В рамках исследования In vivo на лабораторных мышах были проведены тесты с обучением животных поиску выхода из лабиринта и тест пассивного избегания (мыши должны запомнить, что участок пола в клетке находится под напряжением), показавшие, что молекула положительно влияет на способность мышей к обучению и память. Данные, полученные при исследовании мышей, получавших AVN-322 в низких дозах  позволяют сделать вывод, молекула гораздо эффективнее существующих антипсихотических веществ.

Фармакокинетика AVN – 322 исследовалась на мышах, крысах, собаках и обезьянах. За время 30-дневного приёма у обезьян не было обнаружено никаких токсических побочных эффектов. Впрочем, выявить потенциально опасные эффекты удалось при 180 – дневном приёме с большой дозировкой у крыс: наблюдения показали, что вещество при длительном приёме способно провоцировать брахикардию и гипотензию, снижение частоты сердечных сокращений с падением артериального давления. Тем не менее, побочные эффекты AVN-322 гораздо слабее, чем у существующих препаратов.

Основываясь на данных доклинических испытаний можно сделать вывод, AVN-322 также обладает высоким терапевтическим потенциалом. Молекула высокоэффективна, обладает низкой токсичностью и имеет хороший фармакокинетический профиль: усваивается при пероральном (то есть при приеме внуть) введении и имеет высокую проходимость гемато-энцефалического барьера.Гемато-энцефалитический барьер – физиологический барьер между центральной нервной системой и кровеносной системой, защищающий нервную ткань от вредных компонент, циркулирующих в крови. При этом он способен затруднять доставку многих лекарственных средств.

Всё это позволяет говорить о возможности перехода к клиническим испытаниям, которые призваны проверить безопасность и эффективность веществ для лечения одной из наиболее серьезных болезней нашего времени.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Подписывайтесь на нас в Telegram, Яндекс.Новостях и VK
Позавчера, 13:49
ТюмГУ

Тюменские исследователи показали, что большинство коренных народов, проживающих в Арктике, не желают переселяться на новые территории. Поэтому при планировании действий, затрагивающих представителей коренных народов, государства должны уделять первостепенное внимание устойчивости культуры и образа жизни этих людей, их эффективному вовлечению в процессы принятия затрагивающих их решений.

29 ноября
Курчатовский институт

В медицине остро стоит вопрос о поиске «идеальных» онкомаркеров: это имеет огромное значение для раннего выявления рака и прогноза опухолевых процессов. Ученые отделения молекулярной и радиационной биофизики НИЦ «Курчатовский институт» – ПИЯФ разработали базу данных протеоформ (белковых видов), в которой содержится информация о протеоформных паттернах – устойчивых комбинациях из разных вариантов белков (протеоформ). Они помогут искать такие онкомаркеры.

Вчера, 10:24
Александр Березин

Черные дыры периодически разрывают звезды на части, но параметры конкретно этого события из ранней Вселенной поставили ученых в тупик.

25 ноября
Александр Березин

Также это повышает шансы на вовлечение волка в другие виды рискованной деятельности. Работа может иметь прикладное значение и для человеческих обществ, поскольку сходное влияние известно и для людей.

26 ноября
Александра Медведева

Окаменелость крошечного морского червя, жившего 525 миллионов лет назад, разрешила вековой спор об эволюции мозга членистоногих. Исследование показало, что мозг первых членистоногих не был сегментирован, а нервная система головы и туловища эволюционировала независимо.

26 ноября
Мария Азарова

Международный коллектив ученых спрогнозировал наши ежедневные потребности в воде в зависимости от антропометрических, экономических и экологических факторов.

19 ноября
Анна Новиковская

В последний раз черношейного фазанового голубя видели еще в 1882 году, и с тех пор ученые не знали, живет ли еще в лесах острова Фергуссон эта красивая птица. Теперь, наконец, им повезло: одна из камер запечатлела представителя редчайшего подвида фазановых голубей.

24 ноября
Редакция

Режиссер Илай Сасик (Eli Sasich), вдохновившись классическими научно-фантастическими фильмами «Чужой» и «Бегущий по лезвию», несколько лет назад снял короткометражный фильм «Атропа», который стоит посмотреть, если вы интересуетесь наукой и космическими технологиями.

24 ноября
Анна Новиковская

В то время как основные мировые языки со временем упрощают письменность, существует одно яркое исключение: китайский язык. За свою историю, насчитывающую три тысячелетия, его система письма становилась только сложнее и до сих пор остается крайне сложной для изучения.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Жалоба отправлена

Мы обязательно проверим комментарий и
при необходимости примем меры.

Спасибо
Аккаунт заблокирован!

Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.

Понятно
Что-то пошло не так!

Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: