Обнаружены перспективные вещества для борьбы с болезнью Альцгеймера
Результаты доклинических исследований показывают, что соединения обладают высокой эффективностью и хорошей селективностью.
В этом году были опубликованы результаты двух исследований, посвященных поиску веществ, которые могут послужить потенциальными лекарствами против болезни Альцгеймера. Большой вклад в работу внес заведующий лабораторией медицинской химии и биоинформатики МФТИЯн Иваненков. На страницах Molecular Pharmaceutics и Current Alzheimer Research были описаны две новые молекулы, способные оказаться потенциальным лекарством. Во второй работе важную роль сыграл еще один сотрудник МФТИ — Марк Веселов.
В обеих работах был исследован нейропротекторный потенциал молекул AVN-211 и AVN-322, которые являются антагонистами серотонинового рецептора 5-HT6R. Ряд последних исследований подтверждает терапевтический потенциал этой мишени в терапии болезни Альцгеймера. Результаты доклинических исследований на лабораторных животных (мышах и макаках-резус) показывают, что соединения обладают высокой эффективностью и хорошей селективностью.Болезнь Альцгеймера — одно из самых распространенных заболеваний среди людей пожилого возраста: риск его развития увеличивается после 60 лет, хотя не исключается развитие болезни в более раннем возрасте.
Люди теряют память, пропадает способность рационального восприятия мира и взаимодействия с ним; больные лишаются способности к самостоятельной жизни, и в итоге потеря функциональности организма приводит к смерти. По оценкам медиков, болезнь Альцгеймера составляет свыше ⅔ случаев старческой деменции и в развитых странах является одним из наиболее тяжелых в экономическом отношении заболеваний: урон, наносимый болезнью экономике в СШАпревышает ущерб от рака и даже сердечно-сосудистых заболеваний.
Поиски эффективного лекарства против болезни Альцгеймера еще не увенчались успехом. Несмотря на то, что известны возможные механизмы развития болезни, проблему даже близко нельзя считать решенной. По-прежнему ведутся исследования по созданию препаратов, которые способны хотя бы облегчить симптомы болезни.
В первом исследовании, о котором идёт речь, специалисты из компаний Alla Chem LLC, Avineuro Pharmaceuticals, Inc. и R-Pharm Overseas, Inc. (все — из США) Александр Иващенко и Ян Лавровский вместе с сотрудником МФТИ Яном Иваненковым работали над соединением, которое способно подавлять активность серотонинового рецептора 5-HT6R. Аналогичную задачу во втором исследовании Ян Иваненков и Александр Иващенко решали совместно с еще одним сотрудником МФТИ Марком Веселовым. Рецепторы 5-HT6R, встроенные в мембрану нервных клеток и способные реагировать на определенные внешние сигналы, рассматриваются многими учёными как перспективные мишени для лекарств против болезни Альцгеймера. Антагонисты к этому рецептору могут облегчать симптомы заболевания в клинике.
Рис. 1. Структура AVN-211, Mol.Pharmaceutics, Ivanenkov et al., 2016
Что было сделано при исследовании AVN — 211
Группа ученых исследовала активность, фармакологические свойства, эффективность и токсичность одного из антагонистов этого рецептора — AVN-211. Сначала исследователи провели скрининг на культуре человеческих клеток с рецепторами 5-HT6R и убедились в том, что AVN-211 действительно способен выступать в роли антагониста. Еще одна серия экспериментов с клеточными культурами продемонстрировала способность вещества распространятся в биологической ткани и позволила получить предварительные данные о его метаболизме, выяснить, что будет происходить с лекарством в организме и в какие биохимические реакции оно может вступать.
После серии тестов на клеточных культурах исследователи провели ряд экспериментов на лабораторных мышах, крысах, а также макаках-резус. Учёные получили данные о фармакокинетике — то есть определили как метаболизируется AVN-211 уже не в пробирке, а в реальном организме; также была выявлена его фармакодинамика: исследователи проследили за изменением концентрации вещества в крови животных после приёма препарата.
Набор специальных тестов, призванных сымитировать расстройства памяти (например, мышей и крыс учили искать выход из лабиринта, но давали им нарушающий память препарат) показал, что AVN-211, по всей видимости, способен улучшать работу памяти. Кроме того, когда здоровым животным давали новое вещество, они справлялись с обучением в лабиринте более эффективно, чем не получавшие никаких веществ.
Эти данные позволили предположить, что AVN-211 способен справляться с когнитивной дисфункцией, вызванной болезнью Альцгеймера.
Учёные также предполагают, что данное вещество может быть использовано и для лечения некоторых психических расстройств. Тесты с использованием веществ, вызывающих схожие с психозами симптомы и опыты, показали возможный антипсихотический и анксиолитический (снижающий тревожность) эффект. Антипсихотики назначают психиатры при таких болезнях как шизофрения, а анксиолитики применяются как при тревожных расстройствах, так и в составе комплексного лечения депрессии. Учёные сравнили AVN-211 с таким известным антипсихотиком, как галоперидол, и выяснили, что новая молекула обладает сопоставимым, хотя и менее выраженным, эффектом.
В результате in vitro исследования было выявлено, что молекула действует на 5-HT6R рецептор с более высокой селективностью и эффективностью по сравнению с уже известными соединениями, включая те, которые находятся на стадии клинических испытаний. Кроме того, эксперименты с лабораторными животными подтвердили, что AVN-211 обладает крайне низкой токсичностью и высокой эффективностью.
Что было сделано при исследовании AVN — 322
Аналогично был проведен скрининг на культуре человеческих клеток с интересуемым рецептором, и доказано, что молекула является высокоселективным антагонистом.
В рамках исследования In vivo на лабораторных мышах были проведены тесты с обучением животных поиску выхода из лабиринта и тест пассивного избегания (мыши должны запомнить, что участок пола в клетке находится под напряжением), показавшие, что молекула положительно влияет на способность мышей к обучению и память. Данные, полученные при исследовании мышей, получавших AVN-322 в низких дозах позволяют сделать вывод, молекула гораздо эффективнее существующих антипсихотических веществ.
Фармакокинетика AVN — 322 исследовалась на мышах, крысах, собаках и обезьянах. За время 30-дневного приёма у обезьян не было обнаружено никаких токсических побочных эффектов. Впрочем, выявить потенциально опасные эффекты удалось при 180 — дневном приёме с большой дозировкой у крыс: наблюдения показали, что вещество при длительном приёме способно провоцировать брахикардию и гипотензию, снижение частоты сердечных сокращений с падением артериального давления. Тем не менее, побочные эффекты AVN-322 гораздо слабее, чем у существующих препаратов.
Основываясь на данных доклинических испытаний можно сделать вывод, AVN-322 также обладает высоким терапевтическим потенциалом. Молекула высокоэффективна, обладает низкой токсичностью и имеет хороший фармакокинетический профиль: усваивается при пероральном (то есть при приеме внуть) введении и имеет высокую проходимость гемато-энцефалического барьера.Гемато-энцефалитический барьер — физиологический барьер между центральной нервной системой и кровеносной системой, защищающий нервную ткань от вредных компонент, циркулирующих в крови. При этом он способен затруднять доставку многих лекарственных средств.
Всё это позволяет говорить о возможности перехода к клиническим испытаниям, которые призваны проверить безопасность и эффективность веществ для лечения одной из наиболее серьезных болезней нашего времени.
Telegram 
Дзен 
VK Анализ более 150 тысяч древних звезд Млечного Пути показал, что возраст космоса, судя по всему, близок к 13,8 миллиарда лет. Авторы нового исследования заключили, что сценарии, в которых Вселенную приходится делать заметно «моложе» ради решения хаббловского кризиса, плохо согласуются с наблюдениями. Это важно, поскольку возраст старейших светил — один из немногих независимых способов проверить космологические модели не по данным ранней Вселенной, а по объектам нашей собственной Галактики.
Мы много знаем о том, как цивилизации до нас строили дома и дороги, но с объектами материальной культуры дела обстоят сложнее. Ремесленные техники часто хранились в строгом секрете и могли быть случайно утрачены при неудачном стечении обстоятельств. Так случилось с ювелирной техникой цзинь чжэ сы.
Японские исследователи выловили у берегов Окинавы пластиковую бутылку с узким горлышком, внутри которой сидел большой живой краб. В итоге ученые смогли найти ответы на несколько возникших в связи с этой находкой вопросов: как краб попал в бутылку, сколько там находился и как ему удалось выжить?
Ученые Южного федерального университета исследовали новую светочувствительную молекулу и обнаружили, что она ведет себя совсем не так, как ожидалось. Благодаря необычным свойствам она может стать основой для создания умных материалов, сенсоров и лекарств, которые будут активироваться светом именно там, где нужно, например, для борьбы с опасными бактериями.
Анализ более 150 тысяч древних звезд Млечного Пути показал, что возраст космоса, судя по всему, близок к 13,8 миллиарда лет. Авторы нового исследования заключили, что сценарии, в которых Вселенную приходится делать заметно «моложе» ради решения хаббловского кризиса, плохо согласуются с наблюдениями. Это важно, поскольку возраст старейших светил — один из немногих независимых способов проверить космологические модели не по данным ранней Вселенной, а по объектам нашей собственной Галактики.
В вакууме космоса два металлических предмета, прижатые друг к другу, могут спонтанно свариться без какого-либо нагрева. Из-за отсутствия кислорода на поверхностях деталей разрушается защитный слой, в результате чего свободные электроны начинают мгновенно перемещаться между ними и соединяют два элемента в один монолит.
Хотя длительность помех не превышала десяти секунд, это первый известный случай такого рода. Обычно спутникам не хватает мощности для создания радиосигналов той силы, что нужна для подобных помех.
Вселенная может оказаться «замкнутой» глобальной структурой, где свет от далеких галактик способен возвращаться к наблюдателю с разных направлений. Именно такой сценарий не удалось исключить авторам нового масштабного обзора. Проверить его предсказания астрономы смогут уже в ближайшие годы.
Ученые впервые на молекулярном уровне доказали, что обычная вода одновременно состоит из двух разных жидких состояний — более плотного и менее плотного, которые непрерывно сменяют друг друга. Раз молекулярная «двойственность» действительно существует, это подтверждает спорную 30-летнюю гипотезу. Новое открытие поможет, наконец, объяснить десятки «странных» физических аномалий воды, включая ее расширение при замерзании и парадоксальное изменение вязкости под давлением.
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Что-то в вашем комментарии показалось подозрительным, поэтому перед публикацией он пройдет модерацию.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно
Последние комментарии