Обнаружены перспективные вещества для борьбы с болезнью Альцгеймера — Naked Science
14 минут
ФизТех

Обнаружены перспективные вещества для борьбы с болезнью Альцгеймера

Результаты доклинических исследований показывают, что соединения обладают высокой эффективностью и хорошей селективностью.

Обнаружены перспективные вещества для борьбы с болезнью Альцгеймера
Обнаружены перспективные вещества для борьбы с болезнью Альцгеймера

В этом году были опубликованы результаты двух исследований, посвященных поиску веществ, которые могут послужить потенциальными лекарствами против болезни Альцгеймера. Большой вклад в работу внес заведующий лабораторией медицинской химии и биоинформатики МФТИЯн Иваненков. На страницах  Molecular Pharmaceutics и Current Alzheimer Research были описаны две новые молекулы, способные оказаться потенциальным лекарством. Во второй работе важную роль сыграл еще один сотрудник МФТИ — Марк Веселов.

В обеих работах был исследован нейропротекторный потенциал молекул AVN-211 и AVN-322, которые являются антагонистами серотонинового рецептора 5-HT6R. Ряд последних исследований подтверждает терапевтический потенциал этой мишени в терапии болезни Альцгеймера. Результаты доклинических исследований на лабораторных животных (мышах и макаках-резус) показывают, что соединения обладают высокой эффективностью и хорошей селективностью.Болезнь Альцгеймера – одно из самых распространенных заболеваний среди людей пожилого возраста: риск его развития увеличивается после 60 лет, хотя не исключается развитие болезни в более раннем возрасте.

Люди теряют память, пропадает способность рационального восприятия мира и взаимодействия с ним; больные лишаются способности к самостоятельной жизни, и в итоге потеря функциональности организма приводит к смерти. По оценкам медиков, болезнь Альцгеймера составляет свыше ⅔ случаев старческой деменции и в развитых странах является одним из наиболее тяжелых в экономическом отношении заболеваний: урон, наносимый болезнью экономике в СШАпревышает ущерб от рака и даже сердечно-сосудистых заболеваний.

Поиски эффективного лекарства против болезни Альцгеймера еще не увенчались успехом. Несмотря на то, что известны возможные механизмы развития болезни, проблему даже близко нельзя считать решенной. По-прежнему ведутся исследования по созданию препаратов, которые способны хотя бы облегчить симптомы болезни.

В первом исследовании, о котором идёт речь, специалисты из компаний Alla Chem LLC, Avineuro Pharmaceuticals, Inc. и R-Pharm Overseas, Inc. (все – из США) Александр Иващенко и Ян Лавровский вместе с сотрудником МФТИ Яном Иваненковым работали над соединением, которое способно подавлять активность серотонинового рецептора 5-HT6R. Аналогичную задачу во втором исследовании Ян Иваненков и Александр Иващенко решали совместно с  еще одним сотрудником МФТИ Марком Веселовым. Рецепторы 5-HT6R, встроенные в мембрану нервных клеток и способные реагировать на определенные внешние сигналы, рассматриваются многими учёными как перспективные мишени для лекарств против болезни Альцгеймера. Антагонисты к этому рецептору могут облегчать симптомы заболевания в клинике.


Рис. 1. Структура AVN-211, Mol.Pharmaceutics, Ivanenkov et al., 2016

Что было сделано при исследовании AVN – 211

Группа ученых исследовала активность, фармакологические свойства, эффективность и токсичность одного из антагонистов этого рецептора – AVN-211. Сначала исследователи провели скрининг на культуре человеческих клеток с рецепторами 5-HT6R и убедились в том, что AVN-211 действительно способен выступать в роли антагониста. Еще одна серия экспериментов с клеточными культурами продемонстрировала способность вещества распространятся в биологической ткани и позволила получить предварительные данные о его метаболизме, выяснить, что будет происходить с лекарством в организме и в какие биохимические реакции оно может вступать.

После серии тестов на клеточных культурах исследователи провели ряд экспериментов на лабораторных мышах, крысах, а также макаках-резус. Учёные получили данные о фармакокинетике – то есть определили как метаболизируется AVN-211 уже не в пробирке, а в реальном организме; также была выявлена его фармакодинамика: исследователи проследили за изменением концентрации вещества в крови животных после приёма препарата.

Набор специальных тестов, призванных сымитировать расстройства памяти (например, мышей и крыс учили искать выход из лабиринта, но давали им нарушающий память препарат) показал, что AVN-211, по всей видимости, способен улучшать работу памяти. Кроме того, когда здоровым животным давали новое вещество, они справлялись с обучением в лабиринте более эффективно, чем не получавшие никаких веществ.

Эти данные позволили предположить, что AVN-211 способен справляться с когнитивной дисфункцией, вызванной болезнью Альцгеймера.

Учёные также предполагают, что данное вещество может быть использовано и для лечения некоторых психических расстройств. Тесты с использованием веществ, вызывающих схожие с психозами симптомы и опыты, показали возможный антипсихотический и анксиолитический (снижающий тревожность) эффект. Антипсихотики назначают психиатры при таких болезнях как шизофрения, а анксиолитики применяются как при тревожных расстройствах, так и в составе комплексного лечения депрессии. Учёные сравнили AVN-211 с таким известным антипсихотиком, как галоперидол, и выяснили, что новая молекула обладает сопоставимым, хотя и менее выраженным, эффектом.

В результате in vitro исследования было выявлено, что молекула действует на 5-HT6R рецептор с более высокой селективностью и эффективностью по сравнению с уже известными соединениями, включая те, которые находятся на стадии клинических испытаний. Кроме того, эксперименты с лабораторными животными подтвердили, что AVN-211 обладает крайне низкой токсичностью и высокой эффективностью.

Что было сделано при исследовании AVN – 322

Аналогично был проведен скрининг на культуре человеческих клеток с интересуемым рецептором, и доказано, что молекула является высокоселективным антагонистом.

В рамках исследования In vivo на лабораторных мышах были проведены тесты с обучением животных поиску выхода из лабиринта и тест пассивного избегания (мыши должны запомнить, что участок пола в клетке находится под напряжением), показавшие, что молекула положительно влияет на способность мышей к обучению и память. Данные, полученные при исследовании мышей, получавших AVN-322 в низких дозах  позволяют сделать вывод, молекула гораздо эффективнее существующих антипсихотических веществ.

Фармакокинетика AVN – 322 исследовалась на мышах, крысах, собаках и обезьянах. За время 30-дневного приёма у обезьян не было обнаружено никаких токсических побочных эффектов. Впрочем, выявить потенциально опасные эффекты удалось при 180 – дневном приёме с большой дозировкой у крыс: наблюдения показали, что вещество при длительном приёме способно провоцировать брахикардию и гипотензию, снижение частоты сердечных сокращений с падением артериального давления. Тем не менее, побочные эффекты AVN-322 гораздо слабее, чем у существующих препаратов.

Основываясь на данных доклинических испытаний можно сделать вывод, AVN-322 также обладает высоким терапевтическим потенциалом. Молекула высокоэффективна, обладает низкой токсичностью и имеет хороший фармакокинетический профиль: усваивается при пероральном (то есть при приеме внуть) введении и имеет высокую проходимость гемато-энцефалического барьера.Гемато-энцефалитический барьер – физиологический барьер между центральной нервной системой и кровеносной системой, защищающий нервную ткань от вредных компонент, циркулирующих в крови. При этом он способен затруднять доставку многих лекарственных средств.

Всё это позволяет говорить о возможности перехода к клиническим испытаниям, которые призваны проверить безопасность и эффективность веществ для лечения одной из наиболее серьезных болезней нашего времени.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
ФизТех
213 статей
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Сегодня, 07:05
10 минут
Василий Парфенов

Американские исследователи проанализировали данные опросов молодежи в возрасте от 18 до 23 лет с 2007 по 2017 год и обнаружили несколько факторов, коррелирующих с общей тенденцией к снижению популярности случайного секса, то есть нерегулярных половых связей вне постоянных романтических отношений. Среди наиболее заметных — возросшая вовлеченность в компьютерные игры, жизнь под одной крышей с родителями и меньшее употребление алкоголя.

7 часов назад
7 минут
Василий Парфенов

С момента появления систем автономного вождения многие задавались вопросом: а как они будут выглядеть в идентичных условия? К счастью, у нас наконец-то появилась возможность сравнить два самых известных автомобильных автопилота: системы разработки Tesla и Waymo — дочерней структуры Alphabet, владеющей Google. Машины проехали по одному маршруту, но сделали это совершенно по-разному, что весьма удивляет.

6 часов назад
10 минут
Мария Азарова

Исследование предоставило доказательства более плохого состояния костей тех, кто придерживается веганской диеты. Также исследователи обнаружили комбинацию биомаркеров, связанных с питанием, которые могут способствовать здоровью костной ткани.

2 марта
42 минуты
Редакция

Все знают, что нефть — это углеводороды. Но из чего она образовалась? Правда ли, что из динозавров? И сколько миллионов лет нефти, из которой сегодня делают бензин и сотни других важных окружающих нас вещей? Разбираемся, какие запасы нефти залегают в России и сколько их осталось, почему их до сих пор не добыли, а также, как это связано с существами, которые жили миллионы лет назад.

2 марта
5 минут
Сергей Васильев

Моделирование показало, что через миллиард лет атмосфера нашей планеты переживет резкие изменения и потеряет весь свой кислород, отбросив жизнь к древнейшим анаэробным формам.

Сегодня, 07:05
10 минут
Василий Парфенов

Американские исследователи проанализировали данные опросов молодежи в возрасте от 18 до 23 лет с 2007 по 2017 год и обнаружили несколько факторов, коррелирующих с общей тенденцией к снижению популярности случайного секса, то есть нерегулярных половых связей вне постоянных романтических отношений. Среди наиболее заметных — возросшая вовлеченность в компьютерные игры, жизнь под одной крышей с родителями и меньшее употребление алкоголя.

26 февраля
10 минут
Василий Парфенов

Даже при разработке точнейших научных инструментов случаются разные технические сюрпризы — и хорошо, если приятные. К счастью, именно так вышло на этот раз. Ученые получили очередную порцию данных с космического аппарата Parker Solar Probe и здорово удивились. На сделанном в оптическом диапазоне снимке ночной стороны Венеры видны детали поверхности, обычно скрытые плотными облаками. Теперь предстоит решить загадку: либо камера оказалась чувствительна к инфракрасному диапазону излучения, либо случайно обнаружилось «окно» для наблюдений через атмосферу этой планеты.

21 февраля
20 минут
Василий Парфенов

Кого и что только ни успели уже обвинить в технологической катастрофе, которая произошла на этой неделе в США. Но эмоции плавно оседают, и начинают появляться первые результаты разбирательства. А они порой вызывают искреннее недоумение, честно говоря.

15 февраля
9 минут
Василий Парфенов

Новость, которую странно публиковать на серьезном научно-популярном портале, но от реальности не убежишь. Уфологи всего мира могут радоваться: американские военные официально признали, что изучали места крушения НЛО и в их распоряжении есть некие аномальные объекты, свойства которых выходят за рамки известных науке материалов.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: