17 февраля
ФизТех

Биофизики сделали шаг в сторону создания более безопасных фоточувствительных лекарств

4.8

Ученые из университета Гронингена (Нидерланды) и МФТИ изучили структурные основы действия фоточувствительных лекарств на примере взаимодействия белка, подобного человеческому транспортеру глутамата, с веществом, его подавляющим. Авторы установили, что изменение пространственной конфигурации действующего вещества под влиянием ультрафиолета приводит к более сильному связыванию с белком, из-за чего подавляющее действие становится интенсивнее. Исследование поможет не только с нуля разрабатывать фоточувствительные лекарства при помощи компьютерных методов гораздо более точно, но и в отдаленной перспективе создавать более безопасные лекарственные препараты, которые можно будет включать и выключать просто воздействием света с разными длинами волн.

Фотоактивируемое лекарство / ©Дарья Сокол / Пресс-служба МФТИ

Результаты опубликованы в журнале Journal of the American Chemical Society. Одна из основных задач при разработке нового лекарства — придумать, как доставить его к рецепторам, на которые оно должно подействовать, не затрагивая все остальные, чтобы избежать побочных эффектов. Одним из многообещающих способов такой, когда можно доставить лекарство везде, а потом активировать его только в нужной области и в нужное время при помощи внешнего воздействия, например света.

Разработкой светочувствительных лекарств занимается молодая область фармацевтики — фотофармакология. В этой области методы основаны на внедрении в биоактивные вещества частей, которые меняют структуру под воздействием света. Получаемые молекулы в разных подходах при воздействии света либо начинают выполнять свою функцию, либо прекращают.

Несмотря на бурное развитие фотофармакологии, структурные причины изменения биологических эффектов при фотопереключении остаются недостаточно исследованными. Транспортеры глутамата в нервной системе человека откачивают глутамат из синаптической щели между нейронами и предотвращают чрезмерную стимуляцию рецепторов. Нарушение работы этих белков связано со многими серьезными заболеваниями.

При ишемии и эпилепсии транспортеры глутамата могут функционировать в обратном направлении, заполняя щель избытком глутамата, вызывая тем самым серьезные нарушения работы центральной нервной системы вплоть до отмирания нейронов. В связи с этим выборочная временная блокировка (ингибирование) этих транспортеров может оказаться полезной. В некоторых исследованиях также показано, что ингибирование транспортеров глутамата может быть использовано для лечения хронической боли.

Часть структуры белка в связанном состоянии с активированным (a) и неактивированным (b) лигандом / ©Journal of the American Chemical Society

Поэтому разработка лекарств, действующих на транспортеры глутамата, вызывает большой интерес у научного сообщества.
Авторы исследования показали, как активная («темная») и менее активная («светлая») формы фотопереключаемого ингибитора связываются с транспортером глутамата, и таким образом открыли, как он регулирует активность транспортера.

Белок состоит из пронизывающей мембрану части, по которой между внешней и внутренней сторонами клеточной мембраны передвигается полая часть, где внутрь клетки переносится глутамат. Когда подвижный домен находится на внешней поверхности мембраны, одна из его петель отгибается для захвата глутамата. Активируемый светом ингибитор связывается там же, где глутамат, но дополнительно несет в себе объемную группу, которая по-разному связывается с белком в «темной» и «светлой» формах.

Ученые получили структуры белка с ингибитором в активированном и неактивированном состоянии для изучения изменений, спровоцированных фоточувствительной молекулой. Для активации молекулы в одном из образцов его облучили ультрафиолетом. Результаты исследований показали, что в «темном» состоянии фотоактивная группа образует дополнительную водородную связь с белком, что обеспечивает более выгодное по энергии состояние связывания. Это, в свою очередь, объясняет более эффективное ингибирование транспортера «темной» конформацией молекулы: так молекула проводит гораздо больше времени связанной с белком и подавляет транспорт глутамата эффективнее.

«Результаты нашего исследования проливают свет на структурные основы работы лигандов с подобной структурой. Эта информация важна для понимания причин наблюдаемых эффектов. Зная, каким образом фотоактивируемое лекарство воздействует на белок, к которому оно подходит, мы сможем не только с нуля разрабатывать подобные лекарства при помощи компьютерных методов гораздо более точно, но и в более отдаленной перспективе создавать более безопасные лекарственные препараты, которые можно будет включать и выключать просто воздействием света с разными длинами волн.

Более того, ингибиторы описанные в данной работе, будут апробированы на лабораторных животных для более детального понимания работы ЦНС», — поясняет Альберт Гуськов, профессор, заведующий лабораторией структурной электронной микроскопии биологических систем МФТИ. 

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
Вчера, 20:11
Илья Ведмеденко

Компания General Dynamics Land Systems представила макет наземного робота TRX, который выступит носителем беспилотников-камикадзе. Помимо них, он получил квадрокоптер.

Вчера, 12:28
Ольга Иванова

Международная группа ученых пришла к выводу, что употребление жирных кислот, содержащихся в орехах, семенах, сое и растительном масле, снижает риск смерти от всех причин, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний.

9 часов назад
Александр Березин

Когда полвека назад гибель динозавров объяснили падением астероида, это вызвало массовое неприятие, длившееся десятилетия. Открытие кометы, взрыв которой принес тысячелетнее похолодание в начале голоцена, привело к спорам в научной среде, которые идут до сих пор. Теперь множеству атак подверглось и открытие астероида, уничтожившего Содом. Отчего многим исследователям так трудно поверить в астероидные взрывы и о каких узких местах в современной науке это может говорить?

13 октября
Мария Азарова

Анализ образцов крови, взятых у российских космонавтов до и после их полета на МКС, показал, что длительное пребывание в космосе может провоцировать повреждение мозга.

12 октября
Алиса Гаджиева

Две тысячи лет назад многие сооружения строили лучше, чем сегодня.

12 октября
Елена Синицкая

Управление древностей Израиля обнародовало итоги раскопок огромного винодельческого комплекса. На нем в византийское и раннеисламское время делали виноградное вино, которым снабжали многие страны Средиземноморья.

27 сентября
Мария Азарова

Новое исследование генетиков из Германии и Италии, похоже, помогло найти ответ на вопрос, который занимал ученых свыше двух тысяч лет: откуда взялись этруски?

22 сентября
Илья Ведмеденко

Видео демонстрирует концепцию, известную как Rapid Dragon. Крылатые ракеты сбросили из самолетов C-17 и EC-130: предполагается, что это позволит повысить ударную мощь США.

24 сентября
Василий Парфенов

Недавно основанный стартап Success Rockets объявил о первых полноценных летных испытаниях своей суборбитальной ракеты Nebo 25. Запуск пройдет в ноябре, его цель — установить новый национальный рекорд по высоте полета среди частных компаний.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Подтвердить?
Не получилось опубликовать!

Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.

Понятно
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.
Ваша заявка получена

Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно
Ваше сообщение получено

Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.

Понятно

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: