Биофизики сделали шаг в сторону создания более безопасных фоточувствительных лекарств — Naked Science
9 минут
ФизТех

Биофизики сделали шаг в сторону создания более безопасных фоточувствительных лекарств

4.8

Ученые из университета Гронингена (Нидерланды) и МФТИ изучили структурные основы действия фоточувствительных лекарств на примере взаимодействия белка, подобного человеческому транспортеру глутамата, с веществом, его подавляющим. Авторы установили, что изменение пространственной конфигурации действующего вещества под влиянием ультрафиолета приводит к более сильному связыванию с белком, из-за чего подавляющее действие становится интенсивнее. Исследование поможет не только с нуля разрабатывать фоточувствительные лекарства при помощи компьютерных методов гораздо более точно, но и в отдаленной перспективе создавать более безопасные лекарственные препараты, которые можно будет включать и выключать просто воздействием света с разными длинами волн.

Фотоактивируемое лекарство / ©Дарья Сокол / Пресс-служба МФТИ

Результаты опубликованы в журнале Journal of the American Chemical Society. Одна из основных задач при разработке нового лекарства — придумать, как доставить его к рецепторам, на которые оно должно подействовать, не затрагивая все остальные, чтобы избежать побочных эффектов. Одним из многообещающих способов такой, когда можно доставить лекарство везде, а потом активировать его только в нужной области и в нужное время при помощи внешнего воздействия, например света.

Разработкой светочувствительных лекарств занимается молодая область фармацевтики — фотофармакология. В этой области методы основаны на внедрении в биоактивные вещества частей, которые меняют структуру под воздействием света. Получаемые молекулы в разных подходах при воздействии света либо начинают выполнять свою функцию, либо прекращают.

Несмотря на бурное развитие фотофармакологии, структурные причины изменения биологических эффектов при фотопереключении остаются недостаточно исследованными. Транспортеры глутамата в нервной системе человека откачивают глутамат из синаптической щели между нейронами и предотвращают чрезмерную стимуляцию рецепторов. Нарушение работы этих белков связано со многими серьезными заболеваниями.

При ишемии и эпилепсии транспортеры глутамата могут функционировать в обратном направлении, заполняя щель избытком глутамата, вызывая тем самым серьезные нарушения работы центральной нервной системы вплоть до отмирания нейронов. В связи с этим выборочная временная блокировка (ингибирование) этих транспортеров может оказаться полезной. В некоторых исследованиях также показано, что ингибирование транспортеров глутамата может быть использовано для лечения хронической боли.

Часть структуры белка в связанном состоянии с активированным (a) и неактивированным (b) лигандом / ©Journal of the American Chemical Society

Поэтому разработка лекарств, действующих на транспортеры глутамата, вызывает большой интерес у научного сообщества.
Авторы исследования показали, как активная («темная») и менее активная («светлая») формы фотопереключаемого ингибитора связываются с транспортером глутамата, и таким образом открыли, как он регулирует активность транспортера.

Белок состоит из пронизывающей мембрану части, по которой между внешней и внутренней сторонами клеточной мембраны передвигается полая часть, где внутрь клетки переносится глутамат. Когда подвижный домен находится на внешней поверхности мембраны, одна из его петель отгибается для захвата глутамата. Активируемый светом ингибитор связывается там же, где глутамат, но дополнительно несет в себе объемную группу, которая по-разному связывается с белком в «темной» и «светлой» формах.

Ученые получили структуры белка с ингибитором в активированном и неактивированном состоянии для изучения изменений, спровоцированных фоточувствительной молекулой. Для активации молекулы в одном из образцов его облучили ультрафиолетом. Результаты исследований показали, что в «темном» состоянии фотоактивная группа образует дополнительную водородную связь с белком, что обеспечивает более выгодное по энергии состояние связывания. Это, в свою очередь, объясняет более эффективное ингибирование транспортера «темной» конформацией молекулы: так молекула проводит гораздо больше времени связанной с белком и подавляет транспорт глутамата эффективнее.

«Результаты нашего исследования проливают свет на структурные основы работы лигандов с подобной структурой. Эта информация важна для понимания причин наблюдаемых эффектов. Зная, каким образом фотоактивируемое лекарство воздействует на белок, к которому оно подходит, мы сможем не только с нуля разрабатывать подобные лекарства при помощи компьютерных методов гораздо более точно, но и в более отдаленной перспективе создавать более безопасные лекарственные препараты, которые можно будет включать и выключать просто воздействием света с разными длинами волн.

Более того, ингибиторы описанные в данной работе, будут апробированы на лабораторных животных для более детального понимания работы ЦНС», — поясняет Альберт Гуськов, профессор, заведующий лабораторией структурной электронной микроскопии биологических систем МФТИ. 

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
ФизТех
212 статей
Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), известен также как Физтех — ведущий российский вуз по подготовке специалистов в области теоретической, экспериментальной и прикладной физики, математики, информатики, химии, биологии и смежных дисциплин. Расположен в городе Долгопрудном Московской области, отдельные корпуса и факультеты находятся в Жуковском и в Москве.
6 часов назад
6 минут
РНФ

Российские исследователи изучили регенеративные свойства эндометрия — слизистой оболочки, которая покрывает внутреннюю часть матки. Они нашли компонент, который не дает образовываться рубцовой ткани и сохраняет функциональность органов. В будущем это поможет в предотвращении рубцов и восстановлении функций и эластичности тканей.

Вчера, 21:06
5 минут
Мария Кривоченко

Им удалось найти среду, где вырабатываются новые костные и иммунные клетки. Оказалось, для поддержания этой среды необходимо постоянное движение, например регулярные тренировки.

Вчера, 20:10
8 минут
Мария Азарова

Американский ученый взялся понять, на чем основан стереотип об атеистах как аморальных людях, и узнать, чем их моральные ценности отличаются от таковых у верующих.

21 февраля
20 минут
Василий Парфенов

Кого и что только ни успели уже обвинить в технологической катастрофе, которая произошла на этой неделе в США. Но эмоции плавно оседают, и начинают появляться первые результаты разбирательства. А они порой вызывают искреннее недоумение, честно говоря.

23 февраля
4 минуты
Виктория Сафронова

Звук — шум от передвижения марсохода — записан одним из его микрофонов.

22 февраля
5 минут
Илья Ведмеденко

Новое видео демонстрирует использование новейшего российского разведывательно-ударного БПЛА «Орион» на территории Сирии. Ранее этот комплекс приняли на вооружение.

27 января
6 минут
Василий Парфенов

Интересным наблюдением поделились сотрудники Чернобыльского радиационно-экологического биосферного заповедника. Они уже более трех лет следят за жизнью стада одичавших коров, поведение которого сильно отличается от того, что можно наблюдать у домашних сельскохозяйственных животных.

21 февраля
20 минут
Василий Парфенов

Кого и что только ни успели уже обвинить в технологической катастрофе, которая произошла на этой неделе в США. Но эмоции плавно оседают, и начинают появляться первые результаты разбирательства. А они порой вызывают искреннее недоумение, честно говоря.

2 февраля
44 минуты
Александр Березин

В научном журнале The Lancet появились итоги клинических испытаний «Спутника-V», и на первый взгляд эта публикация — триумф. Российская вакцина показала эффективность выше, чем у Pfizer и Moderna. Увы, на этом хорошие новости закончились. Плохих две.

[miniorange_social_login]

Комментарии

Написать комментарий

Подтвердить?
Лучшие материалы
Войти
Регистрируясь, вы соглашаетесь с правилами использования сайта и даете согласие на обработку персональных данных.

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: