Уведомления
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оценивать материалы, создавать записи и писать комментарии.
Авторизуясь, вы соглашаетесь с правилами пользования сайтом и даете согласие на обработку персональных данных.
Антитела из полимеров позволят эффективно метить и уничтожать раковые клетки
Ученые показали принципиальную возможность создания нового класса противоопухолевых препаратов на основе «пластиковых антител».
Международная группа исследователей под руководством Николая Барлева, заведующего Лабораторией клеточного сигналинга МФТИ, показала принципиальную возможность создания нового класса противоопухолевых препаратов на основе nanoMIP — «пластиковых антител». Эта разновидность наночастиц является полимерным синтетическим аналогом антител и способна специфично связывать белки-мишени на поверхности раковых клеток. В будущем развитие данного подхода может привести к смене существующей парадигмы в разработке новых методов лечения рака. Исследования проводились международной группой ученых из Университета Лестера (Великобритания), Университетского колледжа Лондона (Великобритания), Института цитологии РАН и МФТИ. Работа была опубликована на страницах журнала Nano Letters и была поддержана грантом РНФ.
Основным недостатком большинства методов лечения онкологических заболеваний является их низкая специфичность и связанные с этим побочные эффекты. Наиболее распространенные препараты для химиотерапии поражают абсолютно все делящиеся клетки в организме независимо от их статуса. В то же время с получением новых знаний о молекулярных механизмах рака и наиболее важных участниках этого процесса начали создаваться лекарственные препараты нового поколения, которые нацелены на специфические мишени, отличающие клетки опухоли от нормальных клеток организма. Поскольку раковые клетки быстро делятся, то им постоянно необходимы дополнительные ростовые факторы.
Эти факторы, поступающие из окружающей среды, узнаются соответствующими белками-рецепторами на поверхности клеток. Идет активация внутриклеточного сигналинга, который, в свою очередь, тоже направлен на усиление роста раковых клеток. Оказалось, что такие поверхностные белки-рецепторы часто синтезируются в избыточных количествах в различных формах твердых опухолей. В течение последних двух десятилетий были разработаны и успешно прошли клинические испытания целый ряд терапевтических препаратов, направленных как на подавление связывания ростовых факторов с соответствующими рецепторами, так и непосредственно на их ферментативную активность.
Соответственно, разработка новых синтетических лекарств против данной группы молекулярных мишеней является перспективным направлением молекулярной фармакологии и привлекает пристальное внимание исследователей во всем мире. Международная группа исследователей под руководством Николая Барлева, руководителя лаборатории регуляции клеточного сигналинга МФТИ, показала принципиальную возможность создания нового класса противоопухолевых препаратов на основе nanoMIP (molecularly imprinted polymers — полимеров с молекулярными отпечатками). Это полимерный синтетический аналог антител с трехмерной структурой, способной связывать только определенный участок молекулы-мишени, то есть обеспечивать высокую специфичность взаимодействия.
Однако, в отличие от антител, nanoMIP также могут быть использованы в качестве носителя для дополнительных противораковых лекарств. В рамках работы исследователи впервые продемонстрировали возможность синтеза nanoMIP, специфично связывающих аминокислотные последовательности белков-мишеней, а также возможность их использования для направленной доставки лекарственных средств в опухолевые клетки (рис. 1).
Синтез полимерной наночастицы происходит в присутствии молекулы-мишени, что приводит к образованию в nanoMIP отпечатков последней. Этот процесс можно сравнить со снятием форм для отливки, при которой конечный материал сохраняет очертания модели. Называется он импринтингом. При этом полученные «формы» приобретают способность специфично распознавать и связывать молекулу-«мишень». В проведенном исследовании в качестве мишени был выбран тирозин-киназный рецептор EGFR (epithelial growth factor receptor — рецептор эпидемального фактора роста).
Его повышенное присутствие наблюдается в широком спектре опухолей – от колоректального рака, рака легкого, наиболее агрессивной формы рака молочной железы, трижды негативного РМЖ, до опухоли мозга. Именно в силу этих факторов EGFR стал одной из первых мишеней для противоопухолевых препаратов на основе антител. В данной работе наночастицы были получены методом двойного импринтинга против двух молекул мишеней – линейного эпитопа («эпитоп» – участок мишени, который узнается антителом при связывании) EGFR и цитотоксического лекарственного препарата доксорубицина. Таким образом, конечный продукт одновременно может связываться с EGFR и оказывать терапевтическое воздействие за счет модификации доксорубицином.
Николай Барлев, руководитель лаборатории регуляции клеточного сигналинга МФТИ: «Несмотря на свою эффективность, препараты на основе антител сложны в разработке и дороги в производстве. В терапии тех форм рака, в которых наблюдается избыточная экспрессия EGFR успешно применяются специфические моноклональные антитела против этой мишени (сетуксимаб, или Erbitux®). Однако, в силу нестабильности этого препарата в организме, пациенту регулярно требуется вводить свежую порцию антител в течение всего курса терапии. Один такой курс для пациента стоит около 100 тыс. долларов США. Синтетические аналоги антител, такие как nanoMIP, лишены этих недостатков, кроме того, в отличие от биомолекул, в целом их стабильность не зависит от таких условий среды как температура и кислотность, а значит шире спектр их возможного использования. В перспективе они могут существенно расширить возможности диагностики и лечения самых разных болезней».
При этом для синтеза nanoMIP, способных специфично распознавать и связывать определенный белок, достаточно создать «отпечаток» не всей молекулы, а лишь ее небольшого участка. Этот короткий олигопептид ковалентно (то есть с образованием химической связи) «пришивается» на стеклянные шарики, которые затем смешиваются с мономерами акриламида и доксорубицином. Стоит отметить, что полиакриламид, в отличие от собственных мономеров, является биологически безопасным материалом, который используется, например при производстве мягких контактных линз. При увеличении температуры происходит полимеризация мономеров, и формируются наночастицы размером от 100 до 200 нм с молекулярным «отпечатком» белка-мишени и включенным в них доксорубицином. Непрореагировавшие мономеры и неспецифичные наночастицы отмываются, в то время как синтезированные «пластиковые антитела» остаются связанными со стеклянными шариками (рис. 2).
Николай Барлев: «Нам впервые удалось получить полифункциональные nanoMIP, сочетающие в себе специфичность узнавания белков-мишеней, так и возможность адресной доставки различных химических препаратов. Ранее это было невозможно, так как технология синтеза не позволяла стандартизовать условия получения nanoMIP и эффективность получаемого продукта была непредсказуемой. Использование твердофазного синтеза помогло решить эту проблему. На очереди – создание ферромагнитных nanoMIP, которые позволяет еще больше расширить функциональность «пластиковых антител» как для диагностики, так и для терапии различных заболеваний».
В рамках исследования ученые продемонстрировали умеренную и специфичную токсичность полученных наночастиц для раковых клеток. Причем подобная токсичность достигалась исключительно за счет добавления доксорубицина при полимеризации, так как контрольные наночастицы, не несущие противоопухолевый препарат никак не влияли на клетки. Помимо этого, при добавлении терапевтических nanoMIP в клетках наблюдались множественные разрывы ДНК, характерные именно для воздействия доксорубицина (на этом основан механизм его действия). Наконец, связывание «пластиковых антител» с EGFR, дополнительно приводило к уменьшению плотности рецепторов на поверхности клеток.
Таким образом, потенциальный терапевтический эффект разработанных наночастиц для лечения EGFR-зависимых опухолей обусловлен тремя факторами – прямым цитотоксическим эффектом доставляемого противоопухолевого препарата, маскировкой рецептора от его лиганда и уменьшением концентрации EGFR на поверхности клеток. Успешные результаты экспериментов in vitro свидетельствуют о перспективности использования nanoMIP для специфичной доставки лекарств и являются хорошей предпосылкой для дальнейших исследований.
В рамках конкурса на создание академических лабораторий с институтами РАН в июне этого года на базе МФТИ была открыта Лаборатория регуляции клеточного сигналингапод руководством Николая Барлева. Одним из направлений работы новой лаборатории станет дальнейшее развитие технологии «пластиковых антител» для лечения опухолей.
Telegram 
Дзен 
VK Красный сверхгигант Бетельгейзе в созвездии Ориона больше всего известен признаками «скорого» взрыва сверхновой, но недавно к этому добавились новые подозрения: о том, что она может быть двойной. Теперь астрономы пытаются выяснить, что представляет собой ее напарник. Недавние наблюдения привели к выводу, что это явно не белый карлик и не нейтронная звезда. Предполагают, что на самом деле это протозвезда.
Мурлыканье кошек оказалось связано с типом гена андрогенового рецептора. Закономерности, объясняющие поведение домашних питомцев, обнаружили ученые из Японии.
Ученые отследили происхождение грибка Pseudogymnoascus destructans — возбудителя «синдрома белого носа», который за последние десятилетия едва не истребил некоторые виды летучих мышей в США и Канаде. Также специалисты предупредили о ранее неизвестной генетической разновидности патогена, которая грозит североамериканским рукокрылым новыми вспышками заболевания.
Казахстанский Алматы — город контрастов, где горы соседствуют с урбанистическими пейзажами, а бизнес-центры — с историческими кварталами. Неизменным остается одно — пробки. Ежедневно сюда приезжает более 700 тысяч автомобилей из пригородов, при этом в самом мегаполисе зарегистрировано порядка 600 тысяч транспортных средств. В результате по улицам ежедневно движется более миллиона транспортных средств.
Исследователи ВШЭ выделили более 4000 примеров устной русской речи билингвов из семи регионов России и выяснили: большинство нестандартных форм в конструкциях с числительными связано не только с их родным языком, но и с тем, как часто выражение встречается в повседневной речи. Например, фразы «два часа» или «пять километров» почти всегда совпадают с литературным вариантом, а вот менее привычные выражения, особенно с числительными от двух до четырех, а также с собирательными формами вроде «двое» или «трое», часто звучат иначе.
Хотя попытки объединить квантовую теорию и гравитацию десятилетиями терпели неудачу, ученые продолжают выдвигать новые, порой крайне спорные гипотезы. Авторы нового исследования, например, предложили посмотреть на гравитацию так же, как на другие фундаментальные силы природы — через симметрии и поля.
Да, с волосами и люком все так. У космонавта Суниты Уильямс волосы на МКС плавали свободно, а у Кэти Пэрри и прочих в полете 14 апреля 2025 года — нет. Но это не значит, что суборбитального космического полета первого чисто женского экипажа не было или что он был инсценировкой. Причем, в общем-то, чтобы понять это, даже не нужно обладать специальными знаниями.
Недавно вышел второй сезон сериала «Одни из нас» (TheLastofUs), созданного по сюжету популярнейшей видеоигры. Ученые Пермского Политеха решили разобраться, насколько реален сценарий грибной пандемии, превращающей людей зомби? Чем живет кордицепс и как он «ищет» своих жертв, действительно ли паразит способен эволюционировать настолько, чтобы поражать человеческий организм и подчинять себе его волю, был бы у людей шанс выжить, какие грибы уже поселились в наших телах и выручит ли нас иммунитет, сформированный тысячелетиями.
Мощнейшее отключение электроэнергии за последние 20 лет истории Европы случилось уже неделю назад, а испанские власти пока так и не объявили о его причинах. Это логично: как мы покажем ниже, ответ на вопрос, кто виноват, получится очень неполиткорректным. И, более того, противоречащим линии правящей в Испании партии. Но мы живем за тысячи километров от нее, поэтому можем себе позволить аполитичный анализ случившегося. Так что же произошло на самом деле и каковы наши шансы увидеть подобное у себя дома?
Вы попытались написать запрещенную фразу или вас забанили за частые нарушения.
Понятно
Из-за нарушений правил сайта на ваш аккаунт были наложены ограничения. Если это ошибка, напишите нам.
Понятно
Наши фильтры обнаружили в ваших действиях признаки накрутки. Отдохните немного и вернитесь к нам позже.
Понятно
Мы скоро изучим заявку и свяжемся с Вами по указанной почте в случае положительного исхода. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно
Мы скоро прочитаем его и свяжемся с Вами по указанной почте. Спасибо за интерес к проекту.
Понятно