Математическая модель помогла определить оптимальную дозировку препарата от рака

Нирапариб — противоопухолевый препарат из класса ингибиторов PARP, который применяют для поддерживающей терапии при раке яичников, фаллопиевых труб и брюшины. Он мешает опухолевым клеткам «чинить» собственную ДНК, что приводит к их гибели. Однако у нирапариба есть особенность, которую важно принимать во внимание: на фоне его применения чаще, чем у других препаратов той же группы наблюдаются побочные эффекты со стороны крови — снижение уровня тромбоцитов, анемия и нейтропения. Их выраженность во многом связана с концентрацией препарата в организме, а она, в свою очередь, зависит от работы печени. При нарушениях функции печени возможно избыточное накопление препарата в организме. При умеренных нарушениях рекомендации по дозировке лекарства содержатся в инструкции. Однако для людей с тяжелыми нарушениями функции печени таких данных нет — клиническое исследование в этой группе пациентов не проводилось из-за его сложности, а назначение стандартной дозы небезопасно.

На помощь пришла математика. Ученые Сеченовского Университета совместно с партнерами разработали компьютерную модель, которая детально воспроизводит весь путь нирапариба в организме: всасывание, распределение с кровотоком по органам и тканям, переработку ферментами печени (в частности, ферментом CES1) и выведение. Результаты работы опубликованы в журнале Frontiers in Pharmacology. Этот подход, известный как физиологически-обоснованное фармакокинетическое моделирование (PBPK), позволяет рассчитывать персонализированные дозировки лекарства на основе данных о его действии в организме. За рубежом PBPK уже применяют в ситуациях, когда проведение клинических исследований затруднено. Например, из-за высокой стоимости, длительности или сложности набора пациентов. Расчеты, основанные на таких моделях, признают ведущие мировые регуляторы, включая FDA (США), EMA (Европа) и NMPA (Китай).

Чтобы обучить модель,  ученые провели систематический обзор научной литературы и отобрали работы с опубликованными данными о фармакокинетике нирапариба. Отдельно нужно было учесть в модели нарушения работы печени. Нирапариб расщепляется ферментом карбоксилэстеразой 1 (CES1), которого больше всего в клетках печени. Ученые связали его активность с уровнем билирубина — показателем, который измеряют в обычных лабораторных анализах. Эту связь откалибровали по клиническим данным для пациентов с умеренными нарушениями функции печени (эта когорта была единственной, для которой в отобранных работах имелись такие измерения). Затем эти расчеты перенесли на пациентов с тяжелыми нарушениями функции органа, по которым клинических данных не было.

Расчеты показали, что у пациентов с тяжелыми нарушениями накопленная концентрация нирапариба в организме может быть вдвое выше нормы. При этом математическая модель подтвердила, что подбор персонализированной дозы лекарства может снизить этот показатель до безопасного уровня (отклонение не более 20% от нормы) без потери эффективности.

«Ценность нашей модели в том, что она позволяет оценить концентрацию препарата не только в крови, но и в отдельных тканях — например, в костном мозге, с которым связана основная токсичность нирапариба, — отметил Кирилл Песков, руководитель Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского университета. — Кроме того, анализ чувствительности модели показал, что на накопление препарата в организме сильнее всего влияют кислотность молекулы и скорость ее переработки ферментом CES1. Все это открывает дорогу к рациональному поиску более безопасных препаратов нового поколения и нахождению персонализированных схем дозирования в онкотерапии».

«С помощью модели мы смогли оценить, как меняется концентрация препарата у пациентов с разной тяжестью нарушений функции печени и подобрать дозы, которые возвращают ее к норме. И все это — при помощи программного обеспечения с открытым кодом и опубликованных данных, что позволяет легко воспроизвести подобный результат», — подчеркнул один из авторов работы, младший научный сотрудник НТУ «Сириус» Анатолий Покладюк.  

Исследование ученых стало первым примером успешной прикладной реализации PBPK-моделирования для малых молекул в России. В дальнейших планах исследователей — усложнить модель, добавив в нее данные об опухоли. Кислотно-щелочной баланс в опухолевой ткани отличается от здоровых органов, поэтому препарат в ней может распределяться иначе. Это позволит с еще большей точностью оценивать баланс между пользой и токсичностью лекарства и ускорить разработку нового поколения «лучших в классе» PARP-ингибиторов.

Сеченовский Университет

70 статей

Сеченовский Университет Минздрава России – ведущий медицинский исследовательский университет России, работающий с 1758 года. Сейчас в университете учатся более 26 тысяч студентов, в числе которых свыше 5,5 тысячи иностранцев из 90 государств. Среди 8,2 тысяч сотрудников 47 академиков РАН, более 2,2 тысяч кандидатов и докторов наук. В составе Первого МГМУ имени И. М. Сеченова действует крупнейший в России и Восточной Европе Клинический центр, в котором работает свыше 5 тысяч сотрудников, а половина врачей имеет ученую степень. В центре оказывают специализированную и высокотехнологичную помощь по 50 профилям. Ежегодно помощь получают более 500 тысяч пациентов. Сегодня Сеченовский Университет – единственный российский университет в топ-250 мирового рейтинга QS по направлению «Медицина» и в топ-100 по направлению «Фармация и фармакология», а также лучший российский университет по направлению «Медицина» шанхайского рейтинга Shanghai Ranking Consultancy и единственный медицинский университет России, который входит в ежегодный рейтинг Forbes «100 лучших российских вузов». В 2024 году вошел в топ-20 российских университетов в рейтинге RAEX («РАЭКС-Аналитика»), заняв 15 место. В топ-5 вузов России по влиянию на научное сообщество в рейтинге влиятельности российских университетов по версии RAEX. Также занял первые места в предметных рейтингах RAEX в направлениях «Медицина» и «Фармация», сохранил за собой третью строчку рейтинга в направлении «Биотехнологии и биоинженерия» и впервые вошел в десятку лучших в направлении «Технологии материалов». Первый среди медицинских университетов в рейтинге университетов стран БРИКС. Сеченовский Университет трансформируется в исследовательский медицинский университет мирового уровня. Одна из его приоритетных задач — развитие науки и прикладных исследований.

Показать больше

Закладка

Скопировать ссылку

Email

Печать

Twitter

VK

Telegram