Разработан быстрый способ поиска новых антибиотиков

Одно из найденных веществ не проявляет цитотоксического эффекта и может быть использовано в качестве прототипа для дальнейшего изучения. Работа опубликована в The Journal of Antibiotics.

Антибиотики являются одним из ключевых открытий ХХ века, без которых сложно представить современную жизнь. Но постоянное возникновение резистентных (устойчивых ко многим антибиотикам) штаммов бактерий приводит к необходимости постоянной разработки новых лекарств. В настоящее время новые исследования могут занимать годы, и их проведение становится нерентабельным для фармацевтических компаний. Поэтому необходима разработка современных методов поиска антибиотиков нового класса.

Анастасия Аладинская, один из соавторов работы, научный сотрудник лаборатории медицинской химии и биоинформатики МФТИ говорит: «Разработка новых антибактериальных препаратов, способных преодолевать резистентность современных клинически значимых штаммов бактерий, представляет большой научный и социальный интерес.

Стратегия разработки новых антибактериальных препаратов в большой степени направлена на поиск структурных аналогов в рамках химических классов известных антибиотиков. Однако мы полагаем, что более эффективным подходом для поиска антибактериальных препаратов является открытие соединений новых хемотипов».

Учеными из МФТИ совместно с коллегами из Сколтеха, МГУ и Института биохимии и генетики РАН (Уфа) был разработан и использован полуавтоматический метод анализа. В его основе лежит контроль жизнедеятельности бактерий, наглядно показывающий механизм действия веществ.

Бактерии можно уничтожать разными способами: в данном случае проверялось либо нарушение генетического материала (то есть ДНК), либо блокирование синтеза белка. Сам метод анализа достаточно прост и может быть автоматизирован, что позволило в рамках работы изучить более 125 тысяч веществ. В качестве модельного объекта использовался штамм кишечной палочки, не обладающий резистентностью.

«Наша лаборатория на Физтехе совместно с коллегами провела высокопроизводительный скрининг библиотек малых молекул с целью обнаружения структурно разнообразных соединений с антибактериальной активностью. В основе скрининговой платформы лежит описанный ранее уникальный метод определения механизма действия антибиотиков. В процессе работы нам удалось обнаружить класс малых молекул, производных 2-пиразол-1-ил-тиазола, продемонстрировавших способность подавлять жизнедеятельность штамма delta TolC Escherichia coli.

Результаты опубликованной работы являются отправной точкой для дальнейших исследований этого хемотипа, в том числе дальнейшей структурной оптимизации», — рассказала Анастасия Аладинская. В ходе работы было показано, что 688 веществ обладают выраженной антибактериальной активностью. В 38 молекулах найдена одинаковая подструктурная 2-пиразол-1-ил-тиазол группа, на основании чего исследователи предположили значимость этого класса соединений. Примечательно, что данное свойство была показано впервые.

В результате ученые отобрали восемь веществ-ингибиторов синтеза белка, для которых дополнительно была проверена клеточная токсичность. Одно вещество по соотношению антибактериальных и цитостатических свойств оказалось оптимальным. Таким образом, благодаря новой методике, позволяющей быстро и эффективно проверить огромное количество веществ, был выявлен потенциально новый класс соединений с антибактериальными свойствами. В будущем планируется исследование свойств данных молекул в изучении уже резистентных штаммов.