Экономика и синегнойная палочка: сколько стоит новый антибиотик построить и при чем тут национальная безопасность

Роман Сергеевич Козлов, член-корреспондент РАН, доктор медицински наук, профессор, главный внештатный специалист МЗ РФ по клинической микробиологии и антимикробной резистентности, ректор ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» МЗ РФ, президент Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ):

– Как антимикробная резистентность (АМР) влияет на экономику? Каковы масштабы этой проблемы? Как давно ее исследуют?

– Если сейчас ежегодно в мире от инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам бактериями, погибает около 700 тысяч человек, то к 2050 году предполагается возрастание этой цифры до 10 миллионов При сохранении темпов роста антибиотикорезистентности к 2050 году потери мировой экономики от этой проблемы составят до семь процентов ВВП, то есть около 210 триллионов долларов. Поэтому Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) проблема устойчивости к антимикробным препаратам воспринимается как угроза глобальной стабильности, а на уровне отдельных стран – как угроза национальной безопасности.

– Какие регионы и страны несут наибольшие экономические потери в связи с АМР?

– Резистентность к антимикробным препаратам — это проблема для всех стран мира, независимо от уровня развития, географического положения, плотности населения и прочего. Так, например, по прогнозам Всемирного банка, нарастание проблемы резистентности при отсутствии реализации комплексного плана по ее сдерживанию, может привести к падению роста валового национального продукта в странах с низким уровнем дохода на пять процентов и привести к бедности до 28 миллионов человек в развивающихся странах.

– Как можно снизить экономическое бремя АМР? Регулируется ли этот вопрос на государственном уровне в России и мире?

– Экономическое бремя в Российской Федерации, без сомнения, можно снизить путем реализации «Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года», утвержденной Распоряжением Правительства Российской Федерации и планом мероприятий по ее реализации, также утвержденной аналогичным распоряжением.

Эта стратегия включает основные направления межведомственного сотрудничества, реализация которых помогает сдерживанию проблемы устойчивости к антибиотикам. Среди предлагаемых мер, например, информирование как населения, так и специалистов здравоохранения по вопросам применения антимикробных препаратов и опасности самолечения. Включен и комплекс активностей по предупреждению и ограничению распространения циркуляции патогенов, выработавших устойчивость, с помощью профилактики инфекционных заболеваний.

Стратегия также предусматривает обеспечение системы мониторинга АМР – определение резистентных штаммов, распространенных в различных регионах страны. Кроме этого, необходимо изучение механизмов возникновения устойчивости к антибиотикам, разработка противомикробных препаратов и альтернативных методов, средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных заболеваний, а также совершенствование мер контроля оборота противомикробных препаратов.

– Какие конкретные меры сейчас принимаются в мире, чтобы решить проблему АМР?

– Глобальный план действий по борьбе с резистентностью к антимикробным препаратам был принят Шестьдесят восьмой сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения в резолюции WHA68.7 в мае 2015 года. В этой резолюции Ассамблея здравоохранения настоятельно призвала государства-члены взять глобальный план действий за основу, адаптировать его с учетом их национальных приоритетов и контекста и подготовить национальные планы действий. Такой план в Российской Федерации был принят в 2017 году.

– Как обеспечивается системный мониторинг распространения антимикробной резистентности? Есть ли промежуточные итоги реализации этой стратегии? Планируются ли корректировки планов реализации стратегии в связи с пандемией COVID -19?

– Мониторинг распространения антимикробной резистентности – одна из ключевых мер по борьбе с этой проблемой. С 1998 ода. ведется работа по составлению и обновлению базы данных об активности антимикробных препаратов, полученных в результате многоцентровых исследований в различных регионах РФ. Пять лет назад была разработана уникальная онлайн-платформа для анализа данных устойчивости к антибиотикам на территории страны – «Карта антимикробной резистентности России».

Помимо этого, есть успехи практически по каждому из семи направлений, включенных в стратегию. Например, с целью информирования населения разработали очень большую образовательную программу «Антибиотик – надежное оружие, если цель – бактериальная инфекция». Там мы рассказываем, что такое антибиотики понятным языком – есть разделы для фармацевтов, для врачей, для широкой общественности. В целом, эта проблема в последнее время достаточно широко освещается в интернете и социальных сетях, например, с помощью научно-популярных роликов.

Для повышения уровня подготовки медицинских специалистов с 2002 года работает первый в России Центр дистанционного образования по антимикробной терапии, реализован проект «Школа антимикробной терапии». Также регулярно проводятся конференции для врачей на региональном уровне и ежегодный международный конгресс по антимикробной терапии и клинической микробиологии. Выпускается журнал «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия», ведется разработка профессионального стандарта «Медицинская микробиология».

Над совершенствованием мер по осуществлению контроля оборота лекарств работает комиссия по включению и исключению препаратов в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и производству критически важных препаратов. В 2015 года создали единственный в Восточной Европе Сотрудничающей центр ВОЗ по укреплению потенциала в сфере надзора и исследований антимикробной резистентности и первый в РФ Сотрудничающей центр Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID).

Все эти меры вносят существенный вклад в минимизирование критических последствий распространения антимикробной резистентности, а их успехи свидетельствуют о понимании масштабности проблемы и готовности как российского, так и мирового медицинского сообщества работать сообща ради общего блага. И, без сомнения, вне зависимости от наличия или отсутствия новых и известных вспышек или пандемий инфекционных болезней, реализация этого плана — один из основных приоритетов нашей страны.

Сергей Кенсаринович Зырянов, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», главный внештатный специалист-эксперт Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ по ЦФО, Заместитель главного врача по терапии Городской клинической больницы №24 города Москвы:

– Как возрастают затраты на лечение одного пациента в связи с АМР?

– Затраты больниц в связи с распространением АМР возрастают многократно. Мы в ГКБ №24 считали, во что обходится лечение пациента с инфекцией, которая вызвана микроорганизмом, выработавшим резистентность к большинству антибиотиков. Мы вынуждены лечить такого пациента и двумя, и тремя, и четырьмя антимикробными препаратами, иногда – комбинацией из трех препаратов. Стоимость только одного из курсов лечения такого пациента может достигать 300 тыс. рублей, а это всего лишь 5-7 дней терапии. Общие же затраты на терапию такого пациента могут доходить до 1-1,5 млн рублей.

– Какие затраты вызывает АМР, кроме удорожания терапии, потери трудоспособности, необходимости в большем числе коек в лечебно-профилактических учреждениях?

– Последствия резистентности к антибиотикам – это как увеличение длительности пребывания пациентов в стационаре, затраты больниц на приобретение новых препаратов, вложения фармацевтический компаний в разработки, так и другие непрямые затраты, связанные с потерей пациентов трудоспособного возраста. Речь идет о случаях, когда от инфекции, вызванной резистентным возбудителем, погибает молодой человек, в образование которого вкладывалось государство. Это также могут быть затраты, связанные с инвалидизацией – потеря трудового ресурса и расходы на выплату пособий.

Затраты на разработку нового антибиотика, как любого другого лекарственного препарата, составляют примерно два миллиарда долларов. Поскольку резистентность к антибиотикам развивается быстро, а иногда и драматически быстро – за один-два года, это бизнес высокого риска – инвестиции могут не окупиться. Поэтому компании, которые сейчас занимаются антибиотикотерапией, можно пересчитать на пальцах, и их работа важна.

– Как АМР влияет на экономику ЛПУ?

– В этом году в связи с известными событиями траты на посещение медицинскими специалистами образовательных мероприятий практически не возникали. Основные расходы, вызванные АМР, связаны с более тяжелым течением инфекции, развитием полиорганной недостаточности – ведь когда у пациента тяжелая инфекция, поражаются не только, скажем, легкие, но и все остальные органы.

Такому пациенту надо делать гемодиализ, контролировать уровень сахара – проводить мониторинг гликемии. В целом, течение заболевания, когда оно вызвано резистентным возбудителем, значительно тяжелее – приходится лечить не только один очаг инфекции, а это очень усложняет процесс терапии и увеличивает расходы.

Необходимы дополнительные обследования, поскольку надо постоянно контролировать состояние пациента – это и инструментальные, и лабораторные исследования. Все это увеличивает длительность пребывания в стационаре, а каждый день пребывания там – это дополнительные расходы. Бывали случаи, когда пациенты, у которых возникла тяжелая госпитальная инфекция, могли находиться в больнице и до трех месяцев.

– Какие сегодня есть кандидаты на роль убийц человечества среди бактерий? Какие болезни мало распространены, «спят», но могут проснуться, а человечество к ним не готово? Какой процент современных бактериальных заболеваний сегодня точно пока еще лечится антибиотиками, а сколько уже не лечится?

Р. С. Козлов: Всемирная организация здравоохранения в 2017 году опубликовала список резистентных к антимикробным препаратам «приоритетных патогенов», который подготовили на основании мнений экспертов со всего мира, в том числе от нашей страны, представленной сотрудниками НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России (г. Смоленск). Он включает 12 видов бактерий, представляющих наибольшую угрозу для здоровья человека. Эти бактерии разделены на три группы по уровню потребности в создании новых антибиотиков: крайне приоритетные (например, синегнойная палочка), высокоприоритетные (Helicobacter pylori, Salmonella spp. и другие) и среднеприоритетные, к которым относят, например, небезызвестные стрептококк и гемофильную палочку.

С.К. Зырянов: Сказать, что появились возбудители заболеваний, которых мы совсем не можем победить, пока, к счастью, нельзя. Однако бывают микробы полирезистентные, с экстремальной резистентностью, и, к сожалению, в отделениях реанимации такая флора встречается часто. Она вызывает массу трудностей и требует больших затрат – материальных или временных: в отношении таких случаев мы начинаем применять различные комбинации антибиотиков, новые препараты в сочетании с уже известными.

В 2017 году эксперты ВОЗ определили группу микроорганизмов, которые представляют экстремальную опасность и, соответственно, в отношении которых необходима разработка новых антибиотиков – это клебсиеллы, Acinetobacter baumannii, энтеробактерии, которые вырабатывают различные факторы резистентности. Они есть и в России. Примеров возбудителей, которые хорошо лечились несколько десятилетий назад и также хорошо поддаются лечению сегодня, единицы. Например, гемолитический стрептококк группы А лечился пенициллином 60 лет назад, и сейчас очень хорошо реагирует на такую терапию.

Ситуация с антимикробной резистентностью меняется, возникают большие трудности в лечении уже даже не только госпитальных, но и внебольничных инфекций – в амбулаторном звене. Таких возбудителей не так много (к ним можно отнести пневмококк или золотистый стафилококк), но, к сожалению, они определяют основную массу проблем. Стафилококк, например, может вызывать самые разные заболевания – это и та же пневмония, и инфекции кровотока, кожи и мягких тканей, суставов, и костей.

Юрий Сергеевич Полушин, Академик РАН, профессор, руководитель Научно-клинического центра анестезиологии и реаниматологии Первого Санкт-Петербургского государственного университета имени академика И. П. Павлова, президент Ассоциации анестезиологов-реаниматологов:

– На фоне ситуации с вирусными эпидемиями и пандемией, как развивается ситуация с бактериальными заболеваниями в мире и в нашей стране?

– Несмотря на пандемию, инфекции бактериальной природы никуда не делись. Более того, бесконтрольное применение населением антибиотиков при подозрении на заболевание вне стационаров, а также лечение в стационарах пациентов с тяжелыми формами вирусной пневмонии препаратами, подавляющими так называемый «цитокиновый шторм» и, параллельно, – иммунитет, ведет к росту частоты нозокомиальных (госпитальных) бактериальных инфекций.

Особую тревогу вызывает то, что на фоне снижения сопротивляемости организма инфекционной агрессии на первые позиции выходят крайне агрессивные микроорганизмы, имеющие устойчивость к большинству применяемых на практике антибиотиков. Россия в этом отношении не оригинальна, ситуация с утяжелением проявлений бактериальной инфекции у заболевших Covid-19 имеет место и у наших западных коллег.

– Какова реальная распространенность и бремя бактериальной пневмонии, бактериального сепсиса?

– Последнее исследование, которое проводили отечественные специалисты по своей инициативе, датировано 2016 годом. Тогда было установлено, что в отделениях реанимации и интенсивной терапии, например, каждый четвертый пациент имеет признаки госпитальной инфекции. Поскольку в реанимацию помещают самых сложных и тяжелых по своему состоянию больных, вероятность развития у них бактериальной пневмонии, сепсиса априори очень велика; и при всем желании избежать подобных осложнений на сегодняшний день невозможно. Значительная часть таких инфекций вызывается полирезистентными штаммами микроорганизмов, то есть возбудителями, справиться с которыми можно только, если применять самые современные препараты, причем в максимальных дозировках и нередко в комбинациях.

С финансовой точки зрения, лечение таких больных требует, конечно, больших затрат со стороны учреждения. Существующая система компенсации учреждениям затрат на оказанную помощь не предусматривает оплату антибактериальной терапии «отдельной строкой», поэтому чем больше больных с инфекционными осложнениями поступает в учреждение, тем ему сложнее изыскивать необходимые средства. В наиболее сложном положении оказываются учреждения, работающие в системе скорой медицинской помощи, поскольку доля пациентов с возможным осложненным течением заболевания в них самая большая.

– Почему вопросы доступа к антибиотикам, в том числе и новым, критически важны именно для пациентов, находящихся в отделении реанимации?

Показание для госпитализации в отделение реанимации – наличие у больного критического состояния или угрозы его развития. Критическое состояние пациента, независимо от вызвавшей его причины, – состояние, которое при отсутствии лечения чревато летальным исходом. Присоединение бактериальной инфекции всегда снижает шансы на выздоровление, причем в некоторых случаях практически их не оставляет.

Поэтому в арсенале анестезиолога-реаниматолога всегда должны быть препараты как для целенаправленной антибактериальной терапии, так и для оправданной профилактики развития инфекции. Учитывая постоянный рост антибиотикорезистентности к широко используемым препаратам, в арсенале отделений реанимации важно иметь возможность выбора наиболее эффективных средств для каждого конкретного случая.

– Почему для критически важных антибиотиков должен быть сформирован перечень неснижаемого запаса в ЛПУ?

– У больного, находящегося в реанимации, изменения в состоянии могут происходить очень быстро, соответственно быстро должны приниматься и реализовываться решения по изменению тактики интенсивной терапии. Своевременно начатая и правильная терапия антибиотиками позволяет контролировать течение инфекционного процесса, повышая шансы на выздоровление пациента.

Фактор времени при этом всегда играет ключевую роль, особенно при развитии сепсиса, не говоря уже о септическом шоке. Ждать, когда появятся нужные препараты, просто недопустимо, ведь даже при самом идеальном варианте процесс приобретения и доставки препарата в учреждение занимает определенное время. Поэтому в учреждении, конечно, всегда должен быть запас антибиотиков, в том числе из перечня «критически важных», на случай появления подобных пациентов, чтобы не опоздать с лечением.

Андрей Владимирович Дехнич, кандидат медицинских наук, заместитель директора по научной работе НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

– Можно ли опередить развитие устойчивости к антибиотикам, предлагая новые эффективные препараты, или это замкнутый круг: больше антибиотиков – рост «обучаемости» микробов – больше резистентности?

– Сегодня нет антибиотиков, к которым бы не было устойчивых штаммов микроорганизмов. Это касается и новых препаратов, находящихся на различных этапах исследования. Вероятно, создание антибиотиков, к которым бы не могла развиться устойчивость, невозможно. Значит ли это, что нет смысла создавать новые антибиотики? Конечно, нет. Нам именно сейчас крайне нужны новые антибиотики, решающие проблемы антибиотикорезистентности, накопившиеся на настоящий момент.

Иначе как мы сможем лечить пациентов? Ведь есть штаммы микроорганизмов, устойчивые практически ко всем или даже ко всем доступным на настоящий момент антибиотикам. И чем шире будет наш арсенал борьбы с микроорганизмами, тем сложнее им будет сформировать резистентность. Поэтому новые антибиотики безусловно нужны. Однако необходимы не просто любые новые антибиотики, а именно те, которые преодолевают наиболее важные механизмы антибиотикорезистентности. Кроме того, надо понимать, что нужны не только новые антибиотики, но и то, что помогает их правильно назначать, то есть современные методы микробиологической диагностики.

Ведь ввиду проблемы устойчивости к антибиотикам терапия становится все более индивидуализированной. То есть нам нужно как можно более точно и быстро определить, каким именно микробом с какой именно чувствительностью к антибиотикам вызвана инфекция у конкретного пациента. Без этого антибиотикотерапия внутрибольничных инфекций уже сейчас напоминает стрельбу вслепую. Также необходимо понимать, что разнообразие проблем антибиотикорезистентности диктует жизненную необходимость наличия в больнице или отделении достаточно широкого перечня препаратов 24 часа в сутки семь дней в неделю.

Ведь важно назначить «правильный» антибиотик как можно быстрее – именно это спасает жизни пациентов. Недопустима ситуация, когда нужный препарат приходится заказывать и ждать один-три дня. Ну и последнее, но не менее, а может быть и более важное – сохранение чувствительности к антибиотикам невозможно без внедрения адекватных мер инфекционного контроля и системы управления антибиотикотерапией. К сожалению, приходится констатировать, что в большинстве наших больниц с этим есть большие проблемы.

– Как происходит процесс разработки нового антибиотика?

– В целом, как и у всех остальных препаратов. Вначале есть понимание, что может быть перспективно. Долее проводится целый комплекс доклинических исследований, дающий представление об активности лекарства, его механизме действия, предполагаемой фармакокинетике и безопасности. В случае получения положительных результатов доклинических исследований препарат выходит на стадию клинических испытаний, которые включают в себя три фазы.

На первой препарат получает небольшое число добровольцев. Основная задача при этом – установление фармакокинетических параметров у человека с целью определения оптимального режима дозирования, а также оценка безопасности. При успешном прохождении первой фазы препарат переходит во вторую фазу клинических испытаний (в которой, как правило, участвует несколько десятков пациентов), на которой окончательно устанавливается режим дозирования, начинает оцениваться эффективность препарата при конкретных заболеваниях, оценивается безопасность.

В третьей фазе клинических исследований антибиотиков принимают участие сотни, а иногда более тысячи пациентов; сравнивается клиническая эффективность и безопасность нового препарата со стандартной терапией. При успешном прохождении третьей фазы клинических исследований решается вопрос о регистрации (разрешении клинического применения) нового препарата.

– Сколько потенциально перспективных молекул проходят отбор и доходят до клинических испытаний? До выхода на рынок?

– Сложно точно ответить на этот вопрос. В данном случае, видимо, можно сослаться на информацию, представленную ВОЗ. По состоянию на конец 2019 года в ее базе данных была информация по 252 новым разработкам (эксперты ВОЗ предполагают, что это около 80 процентов всех ведущихся в мире проектов). Причем 90 (36 процентов) из них — не традиционные антибиотики, а препараты альтернативной направленности, например, ингибиторы факторов вирулентности, фаги, иммуномодуляторы, моноклональные антитела, модификаторы микробиома и другие. При этом на конец 2019 года на различных стадиях клинических исследований находились 60 препаратов (50 – «традиционные» антибиотики и их комбинации, 10 – биотехнологические препараты).

То есть, на первый взгляд, число новых разработок реально велико. Но за последние три года (2017-2019 годы) всего восемь новых антибиотиков (один из них – противотуберкулезный) было зарегистрировано для клинического применения в США и/или ЕС. Кстати, ни одного из этих препаратов пока нет в РФ. Но это уже другая проблема – отсутствие возможности обеспечения финансовой заинтересованности фармкомпаний в выводе новых антибиотиков на российский рынок.

– Во сколько фармацевтической компании обходится вывод на рынок нового антимикробного препарата?

– Опять же, сложно точно ответить на такой вопрос. Это зависит от целого ряда факторов, а также от того, включать ли в расчет стоимости затраты на параллельную разработку «препаратов-неудачников», так и не дошедших до регистрации и клинического применения. Наверное, наиболее оптимально будет привести усредненную цифру стоимости разработки за последнее десятилетие для пяти новых антибиотиков разных классов (эравациклин, оритаванцин цефтолозан/тазобактам, фидаксомицин, омадациклин), которая составила один миллиард 297 миллионов долларов США на препарат. Согласитесь – огромные деньги. 

– Почему все-таки антибиотиков разрабатывают мало или не разрабатывают совсем? Из-за того, что это невыгодно?

– Как уже отмечалось выше, теоретически, новых антимикробных препаратов (причем не только антибиотиков, но и альтернативных разработок) вовсе не мало, особенно, на доклинической стадии. Но мало новых препаратов, которые доходят до этапа регистрации и начала реального клинического применения, мало новых препаратов, реально успешно решающих проблемы антибиотикорезистентности. И да, вы совершенно верно указали основную проблему: новые антибиотики – это невыгодно.

Вывод на рынок нового антимикробного препарата стоит 1,3 миллиарда долларов. И это только вывод на рынок. В течение пяти лет после этого компании надо потратить еще 250-500 миллионов долларов на логистику и маркетинговое сопровождение. Итого в среднем мы получаем цифру в 1,7 миллиард долларов. А теперь давайте зададим вопрос, на какую сумму фармкомпания может продать новый препарат. Усредненные мировые продажи для антимикробного препарата составляют около 50 миллионов долларов в год.

То есть, теоретически, необходимо 34 года, чтобы только компенсировать затраты на новый антибиотик. Но со временем к антибиотикам накапливается устойчивость и далеко не факт, что в течении такого времени препарат сохранит актуальность. Конечно, есть лекарства как менее, так и более успешные, но даже наиболее востребованные новые антибиотики сейчас никак нельзя назвать выгодными для фармкомпаний с финансовой точки зрения. Поэтому, если мы хотим иметь достаточный арсенал новых возможностей эффективного лечения проблемных инфекций, рано или поздно нам не избежать пересмотра отношения к антибиотикам, финансированию их разработки и применения.