Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — редкая хроническая болезнь, при которой сосуды легких становятся слишком узкими или жесткими, из-за чего давление в легочных артериях повышается и сердцу становится труднее перекачивать кровь. Со временем это приводит к перегрузке правых отделов сердца и сердечной недостаточности. Причин возникновения болезни множество, и не всегда удается сразу определить правильную. Это может быть наследственное заболевание, воздействие препаратов или токсинов, неочевидные внешние факторы. У части пациентов ЛАГ развивается из-за изменений в генах, которые влияют на работу сосудов.
Исследователи факультета компьютерных наук НИУ ВШЭ совместно с коллегами из МГУ имени М.В. Ломоносова и ГКБ №29 им. Н.Э. Баумана выяснили, какие изменения в гене ACVRL1 могут нарушать работу сосудистых клеток. Результаты опубликованы в Journal of Structural Biology.
«У нас были клинические данные о двух пациентах с легочной артериальной гипертензией. Стандартный генетический поиск не выявил причину болезни: у пациентов не нашли уже известных патогенных вариантов. Однако у обоих были мутации в гене ACVRL1 рядом с участком связывания АТФ. Поэтому мы решили изучить, какие изменения в этом гене могут быть связаны с ЛАГ», — объясняет один из авторов статьи, директор Центра биомедицинских исследований и технологий Института ИИиЦН ФКН НИУ ВШЭ Мария Попцова.
Ген ACVRL1 содержит инструкцию для сборки белка-рецептора ALK1. Этот белок находится на поверхности сосудистых клеток и помогает передавать сигналы, важные для развития и работы сосудов. Чтобы сигнал передался, молекула аденозинтрифосфата (АТФ) должна попасть в АТФ-связывающий карман — небольшое углубление в структуре белка. Если из-за мутации форма или химические свойства кармана меняются, АТФ может связываться с белком слишком слабо или, наоборот, слишком прочно. В обоих случаях передача сигнала нарушается: белку важно не просто поймать молекулу АТФ, но и вовремя использовать ее для следующего шага сигнальной цепочки.
Исследователи проверили, как аминокислотные замены в белке ALK1 влияют на структуру АТФ-связывающего кармана. Для этого они использовали метод молекулярной динамики — компьютерное моделирование, которое позволяет проследить, как ведут себя атомы белка и связанной с ним молекулы во времени.
Сначала исследователи подтвердили эффективность подхода на вариантах ACVRL1, которые уже считались патогенными или вероятно патогенными. Затем они проверили все варианты ACVRL1, которые были описаны в генетических базах, но все еще оставались неясными для диагностики. У 20 из 32 вариантов процесс связывания АТФ оказался нарушен, поэтому авторы предложили переклассифицировать их как вероятно патогенные. Дополнительно исследователи проверили мутации, которые пока не встречались в базах данных, но теоретически могут возникать у пациентов. Среди вариантов, которые стандартный алгоритм не смог уверенно классифицировать, 9 из 12 также предложили считать вероятно патогенными.
«Сам факт изменений в гене не всегда означает, что именно они спровоцировали болезнь. В диагностике встречаются варианты с неопределенным клиническим значением: ДНК отличается от обычной, но из-за того, что болезнь редкая, данных слишком мало, чтобы уверенно назвать замену опасной. И здесь помогает моделирование. Оно не заменяет клиническую диагностику и лабораторные эксперименты, тем не менее расчеты могут стать дополнительным аргументом при интерпретации редких генетических вариантов в случаях, когда экспериментальных данных недостаточно», — комментирует Мария Попцова.