Большинству людей ботулотоксин известен как «укол красоты», который помогает избавиться от морщин, однако его использование давно вышло за рамки эстетической медицины. В материале, посвященном применению ботулотоксина в терапевтических целях, эксперт госкорпорации Ростех, медицинский советник НПО «Микроген» (холдинг «Нацимбио»), кандидат медицинских наук Александра Дабижева рассказывает о том, как опасный яд помогает бороться с различными заболеваниями, в том числе, неврологическими.
Производство ботулотоксина. На НПО «Микроген» холдинга «Нацимбио» госкорпорации Ростех / ©Пресс-служба Ростеха
Напомним, что эта статья — продолжение уже начатого ранее рассказа о ботулотоксине. «Все — яд, все — лекарство. И то и другое определяет доза», – эту фразу приписывают знаменитому швейцарскому врачу и философу, предтече современной фармакологии Парацельсу. Наглядное подтверждение его слов — практически любой современный лекарственный препарат, но один из наиболее ярких примеров — ботулотоксин.
Симптомы пищевого ботулизма впервые подробно описал в 1817 году немецкий врач и поэт Юстинус Кернер. Он догадался, что к параличу мышц у больных приводит некий токсин, и предположил, что этот яд можно было бы использовать в терапевтических целях. В те времена вспышка отравлений произошла среди людей, которые ели кровяную колбасу. Слово «колбаса» звучит на латинском языке как botulus, поэтому ученые назвали новое заболевание ботулизмом.
В 1895 году бельгийский бактериолог Эмиль ван Эрменгем изучал очередную вспышку отравлений в городке Эльзеллесе. 34 музыканта играли на похоронах, после чего пообедали в гостинице. Вскоре у них возникли нарушения зрения, общая слабость, проблемы с глотанием, речью, одышка. В течение недели трое музыкантов скончались. Причиной предположительно стала некачественная ветчина. Расследуя этот инцидент, Эмиль ван Эрменгем впервые обнаружил ботулиническую палочку Clostridium botulinum и изучил ее токсин. Стало понятно, что это один из самых опасных ядов – смертельными для человека могут быть дозы менее 0,05 мкг.
В начале XX столетия в США произошла очередная волна вспышек ботулизма. На тот момент уже было известно, что опасные бактерии размножаются в плохо обработанных консервированных продуктах. Это заставило производителей улучшить технологии, а людей стали информировать об опасности домашних консервов. После Первой мировой войны ботулинический токсин главным образом рассматривали как биологическое оружие.
Лишь в конце 1960-х годов, спустя почти двести лет после догадок Кернера, ботулотоксин впервые применили в качестве лекарственного препарата. Эта идея пришла в голову американскому офтальмологу Алану Б. Скотту. Он ввел токсин в глазные мышцы макаки-резуса для коррекции косоглазия. Эксперимент прошел успешно и вскоре был повторен на людях. Косметологический эффект препаратов на основе ботулотоксина был обнаружен случайно, во время применения в офтальмологической практике. В 1989 году новый препарат был одобрен в США для лечения блефароспазма, косоглазия и дисфункции лицевого нерва. Началась эпоха ботулинотерапии.
Ботулинический токсин – уникальный лекарственный препарат, и не только из-за того, что это самый опасный яд. Лишь у немногих лекарств механизм действия был так хорошо изучен до начала клинического применения, и немногие настолько сильно смогли улучшить состояние пациентов.
Возбуждение от нервов к мышцам передается через особые структуры – синапсы. Они представляют собой узкие щели между мембранами нейронов и мышечных клеток. В нервном окончании содержатся особые пузырьки с молекулой-переносчиком (медиатором) – ацетилхолином. Когда происходит возбуждение нерва, ацетилхолин выходит в синаптическую щель и взаимодействует с рецепторами на мембране мышечной клетки. В мышце возникает возбуждение, и она сокращается.
Ботулинический токсин соединяется с мембраной нервного окончания и блокирует выход ацетилхолина. В итоге возбуждение не проходит, и мышца не может выполнять свою работу. Токсин поражает мотонейроны в передних рогах спинного мозга и черепные нервы, которые иннервируют поперечнополосатую (скелетную) мускулатуру, а также блуждающий нерв, иннервирующий гладкие мышцы во внутренних органах. При отравлении сильнее всего страдает работа наиболее активных мышц: глазодвигательных, глотки и гортани, а также дыхательных.
Отсюда и основные проявления заболевания – нечеткость зрения, двоение в глазах, нарушение реакции зрачка на свет, проблемы с глотанием, речью, дыханием. Когда ботулинический токсин действует на мышцы, которые изначально работали нормально, он наносит вред и вызывает состояния, опасные для жизни. Неоценимая польза начинается там, где есть патологические мышечные сокращения.
Существует семь типов ботулотоксина, вырабатываемых разными серотипами клостридий. Их обозначают латинскими буквами A, B, C, D, E, F и G. Лучше всего изучены и наиболее широко применяются в клинической практике токсины A и B. В настоящее время активно изучаются фармакологические свойства и возможности применения токсинов C, D и F.
Терапевтический ботулотоксин получают в лаборатории непосредственно из бактерий Clostridium botulinum. Его очищают, разливают по флаконам и подвергают лиофилизации – особой разновидности сушки, когда препарат замораживают, а затем сильно снижают давление, в результате чего вода сразу превращается в пар.
В таком состоянии – в виде порошка – токсин упаковывают и отправляют в клиники. Перед применением препарат нужно разбавить физиологическим раствором. Дозы ботулотоксина измеряют в так называемых мышиных единицах. Одна мышиная единица включает такое количество препарата, которое убивает половину мышей весом по 20 граммов в течение трех дней после инъекции в брюшную полость.
Около ста лет назад немецкий врач, иммунолог и бактериолог Пауль Эрлих ввел в обиход термин «волшебная пуля». Он мечтал создать лекарство, которое само находило бы причину болезни и уничтожало нее, не нанося вреда организму. Эрлиху удалось реализовать свою идею – он создал первые в истории антибактериальные препараты – сульфаниламиды. С тех пор в медицине появилось еще немало «волшебных пуль». Одной из них стал ботулотоксин. Он помог улучшить состояние многих людей, страдающих офтальмологическими и неврологическими расстройствами.
Первое признание среди врачей-неврологов ботулотоксин получил из-за его эффективности при дистониях. Эти заболевания характеризуются стойкими неконтролируемыми сокращениями мышц, в результате чего больной совершает непроизвольные движения, его тело принимает неестественное положение. К этой группе относятся такие патологии, как блефароспазм – сокращение круговой мышцы глаза; гемифациальный спазм или периодические насильственные сокращения мускулатуры половины лица; шейная дистония – сокращение шейных мышц, которое приводит к отклонению шеи от нормального положения, фокальные дистонии конечностей – спазмы в определенных группах мышц рук или ног.
Не менее эффективным ботулинический токсин показал себя при борьбе со спастическими расстройствами – патологическим напряжением мышц, которое возникает при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, ликвидации последствий инсульта, черепно-мозговых травмах, повреждениях спинного мозга. Особенно полезными эти препараты оказались для детей с церебральными параличами.
Они помогали восстановить функции опорно-двигательной системы, избежать серьезных ортопедических проблем и необходимости хирургического вмешательства, возвращали возможность нормального развития ребенка. Ботулинотерапия при спастических расстройствах особенно эффективна в сочетании с другими медикаментозными препаратами, лечебной гимнастикой, массажем и физиопроцедурами.
В настоящее время инъекции ботулотоксина применяются в качестве основного лечения у большинства пациентов с фокальными (в одной области тела) и сегментарными (в смежных областях) дистониями. Уже первые клинические исследования, результаты которых были опубликованы в 1987 году, показали высокую эффективность этих препаратов. Например, при блефароспазме состояние существенно улучшалось у 90 процентов больных. Побочные эффекты возникали менее чем в десяти процентах случаев, они были не опасны и проходили в течение двух недель.
В России отечественный препарат на основе ботулотоксина, производит по полному циклу предприятие НПО «Микроген» холдинга «Нацимбио» госкорпорации Ростех. Его разработка началась в 2001 году. Отличительные особенности препарата — высокая степень очистки, благодаря применению современных технологий многократного баромембранного и гель-хроматографического разделения, и большая продолжительность воздействия.
Сегодня препарат успешно применяется для борьбы с мышечными спазмами при ДЦП и после инсульта, блефароспазмом и подмышечным гипергидрозом. Российский препарат прошел все необходимые клинические испытания. Его эффективность и безопасность были доказаны многолетней практикой применения. Сейчас компания продолжает работать над расширением показаний к применению российского ботулотоксина в неврологической области.
Помимо всех вышеуказанных направлений имеются доказательства эффективности ботулинотерапии при различных видах головных болей. Среди них, например, мигрень – заболевание, при котором беспокоят интенсивные боли в половине головы, они нередко сопровождаются тошнотой, рвотой, повышенной чувствительностью к свету и звукам. Еще один вид — так называемые головные боли напряжения, которые по некоторым данным, входят в десятку самых распространенных причин нетрудоспособности (один из факторов, способствующих их развитию, – напряжение мышц черепа).
Цервикогенные головные боли возникают в результате длительного пребывания в неудобном положении, при определенных движениях головы, и против них тоже эффективен «лечебный яд». Ботулинический токсин действует не только на нервы, иннервирующие скелетные мышцы, но и на автономную нервную систему, которая управляет работой внутренних органов, различных желез. Это свойство тоже находит терапевтическое применение.
Например, внутрикожные введения ботулотоксина помогают при эссенциальном очаговом гипергидрозе – повышенном потоотделении в области ладоней, ступней, подмышек. Этим расстройством страдают от 3 до 15 процентов людей. Оно не поддается лечению другими медикаментозными препаратами, а операции, во время которых перерезают симпатические нервы, сопровождаются высокими рисками. Многие болевые синдромы в организме человека связаны с хроническими мышечными спазмами, и здесь также может быть эффективен ботулотоксин. В первую очередь это такие состояния, как фибромиалгии, миофасциальный болевой синдром, хронические боли в пояснице, височно-нижнечелюстном суставе.
Ранее на одной из междисциплинарных конференций «Вейновские чтения» доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургических болезней детского возраста ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России Диана Красавина, исследующая эффективность проведения ботулинотерапии для купирования спастичности и хронического болевого синдрома у детей с ДЦП, отмечала: «Спастичность и боль идут вместе. Чем раньше мы создадим инъекцию ботулинотерапии в спастические локальные мышцы, тем меньше шансов мы дадим боли».
Ботулинический токсин действует не только на нервы, иннервирующие скелетные мышцы, но и на автономную нервную систему, которая управляет работой внутренних органов, различных желез. Это свойство тоже находит терапевтическое применение. Известны случаи, когда с помощью ботулотоксина успешно лечили сиалорею (слюнотечение) при болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе и других нейродегенеративных расстройствах.
Доказана эффективность при патологиях, связанных со спазмами мышц во внутренних органах – например, прямой кишке (анизм – стойкие запоры из-за спазма сфинктера, трещины прямой кишки), мочевом пузыре (задержка мочи из-за спазма). Препараты ботулинического токсина применяются в неврологии уже больше тридцати лет, но их потенциал еще не исчерпан. Ученые продолжают исследовать их и открывать новые показания.
