Во всем мире от болезни Альцгеймера — наиболее распространенной формы деменции, которая приводит к гибели клеток головного мозга — страдают более 55 миллионов человек. Ключевую роль в развитии недуга играет накопление амилоидных бляшек в мозге, однако точный механизм формирования этих структур до сих пор оставался загадкой.
Фибриллы накапливаются на нервных клетках головного мозга / © Empa
По прогнозам Всемирной организация здравоохранения, к 2030 году заболеваемость болезнью Альцгеймера в мире возрастет до 78 миллионов человек, а к 2050 достигнет 139 миллионов. Столь неутешительные данные — еще одна причина для поиска новых методов диагностики и терапии этого нейродегенеративного заболевания.
На этом пути значительного успеха добилась международная исследовательская группа из Лимерикского университета (Ирландия) и лаборатории EMPA (Швейцария), которая смогла визуализировать процессы, наблюдаемые на поверхности амилоидных фибрилл (структур в головном мозге, образованных олигомерами — растворимыми высокотоксичными для нейронов белками, которые собираются в плотные волокна, устойчивые к деградации) и обнаружить среди них особый подвид белков-суперраспространителей. Результаты опубликованы в журнале Science Advances.
Напомним, болезнь Альцгеймера характеризуется постепенным повреждением головного мозга и приводит к нарушению памяти, когнитивных и двигательных функций путем воспаления, отмирания тканей и накопления амилоидных бляшек. И хотя причины этого нейродегенеративного заболевания достоверно неизвестны, ранее ученые обнаружили, что у людей, которые прививаются от гриппа, столбняка, полиомиелита и бешенства, частота развития соответствующего заболевания снижается в несколько раз.
Бета-амилоиды (Aβ-42) — это неправильно свернутые белки, которые приводят к формированию новых олигомеров на поверхности уже существующих фибрилл в процессе вторичной нуклеации (когда зрелые фибриллы катализируют появление новых олигомер). Команда впервые наблюдала весь процесс — от начала до завершения — в реальном времени с помощью метода атомно-силовой микроскопии (AFM) в течение 250 часов.
Белки при этом находились в своей неизменной форме в солевом растворе (что довольно близко к их естественной среде обитания в организме человека). Такой подход устранил риск искажения структуры и поведения белков из-за внешнего вмешательства, а новый метод визуализации впервые позволил получить изображения фибрилл с разрешением менее 10 нанометров при комнатной температуре. Ранее традиционные методы анализа могли изменять морфологию и места адсорбции белков.
Чтобы лучше понять механизмы взаимодействия олигомеров и фибрилл, полученные экспериментальные данные наблюдений затем дополнили, применив метод молекулярного моделирования. Полученные результаты выявили белки-суперраспространители, чья необычайно высокая каталитическая активность выступала в качестве центра притяжения новых олигомер для образования вторичных фибрилл. Это означает, что за ускоренное распространение токсичных растворимых белков в тканях головного мозга отвечают именно суперраспространители.
«Мы приблизились к пониманию того, как эти белки распространяются в мозге при болезни Альцгеймера. Результаты могут привести к разработке новых методов диагностики заболевания, а понимание точных механизмов образования токсичных для нейронов олигомер позволит разработать эффективные терапевтические стратегии», — объяснил один из авторов научной работы Питер Нирмалрадж (Peter Nirmalraj) из лаборатории EMPA.
Таким образом, открытие белков-суперраспространителей (и роли, которую они играют в развитии недуга) с помощью новаторского метода визуализации имеет далеко идущие последствия для диагностики и терапии неизлечимых сегодня нейродегенеративных заболеваний.
