Чтобы в точности установить структуру янус-киназ — ключевых регуляторных белков в клетке, — ученые трудились более двадцати лет. Теперь с помощью электронной микроскопии и других современных методов задачу удалось решить. Это открывает перспективы лечения ряда заболеваний, включая лейкемию и аллергические расстройства.
Структура янус-киназы: голубым показаны киназные домены, зеленым — связанный цитокин / © C. Garcia
Более чем двадцать лет молекулярные биологи решали одну непростую, но очень важную задачу — пытались установить полную трехмерную структуру янус-киназы. Янус-киназы — целое семейство белков с регуляторными свойствами, которые имеют решающее значение для работы сигнального пути с участием цитокинов. Эти ферменты связаны с целым рядом болезней, включая рак и аллергию.
Исходно янус-киназам дали незамысловатое название «просто другие киназы» («just another kinases»), поскольку их открыли наряду с многими подобными ферментами. Однако позднее закрепился термин «янус-киназы» («janus kinases» ) — по имени двуликого бога Януса: в древнеримском пантеоне он был богом дверей, входов, выходов, проходов, начала и конца, а его лица были обращены в разные стороны.
С двуликим божеством янус-киназу сближает наличие двух похожих участков молекулы — так называемых доменов. Один из них выполняет функцию киназы — присоединяет остатки фосфата к определенным белкам. Другой домен (внешне очень похожий) тем временем занят ровно противоположным: ограничивает активность первого.
Огромное регуляторное значение янус-киназы определяет интерес к механизмам ее работы, а значит, и к неразрывно связанной с ними структуре этой молекулы. Установить трехмерное устройство янус-киназы оказалось отнюдь не просто — для этого потребовались более чем двадцатилетние усилия ученых.
И вот в прошлом году, благодаря успешному использованию электронной микроскопии, структуру янус-киназы практически установили. На финишной прямой проектом занимались одновременно несколько конкурирующих исследовательских групп. В итоге победил коллектив под руководством Кристофера Гарсиа (Christopher Garcia) из Стэнфордского университета (США).
Команда Гарсиа установила не только точную структуру янус-киназы, но и механизмы ее функционирования, которые ученые называют ни много ни мало «фундаментальным вопросом биологии». А поскольку функционирование янус-киназы играет большую роль в развитии ряда заболеваний (включая онкологические), то новое исследование имеет и огромное значение для медицины.
Задача янус-киназы — передавать сигнал извне внутрь клетки, для чего она взаимодействует с другими сигнальными молекулами. О том, что нарушения функции янус-киназы вызывают многие болезни, известно давно. Ряд мутаций в генах янус-киназ сильно ослабляют иммунитет и даже могут вызвать «синдром мальчика в пузыре» — тяжелый комбинированный иммунодефицит, при котором любой патоген способен привести к смерти, поэтому необходима жизнь в полностью стерильных условиях.
Если мутации делают янус-киназу чересчур активной, может развиться лейкемия или другие типы рака крови, а также аллергические и аутоиммунные заболевания.
Для лечения таких расстройств создано немало лекарств, в том числе ингибиторы янус-киназы. Однако ученые и врачи не всегда понимали, как именно они работают. Не имели они и возможности разобраться с причинами побочных эффектов. Однако теперь, зная точную структуру янус-киназы и механизмы ее функционирования, мы сможем добиться прогресса в лечении подобных патологий.
Случай с янус-киназой служит хорошим примером того, как решение фундаментальной биологической задачи может обернуться еще и прогрессом медицины. Прочитать о новом исследовании подробнее можно в свежей статье в журнале Science.
