Митохондрии работают как микроскопические гидроэлектростанции: они накачивают протоны за мембрану, создавая напряжение, которое затем используется для синтеза клеточной энергии (АТФ). Еще в 1930-х годах врачи обнаружили, что это напряжение можно сбросить искусственно с помощью вещества 2,4-динитрофенол (DNP). Организм сжигал запасы жира, пытаясь восстановить заряд, и пациенты стремительно худели. Однако препарат быстро запретили: он действовал бесконтрольно, часто превращая слишком много энергии в тепло, отчего пациенты страдали от сильного жара и умирали. Фармакологам требовался более «мягкий» переключатель.
Авторы исследования, опубликованного в журнале Chemical Science, синтезировали серию новых соединений — жирных кислот с ариламидным «хвостом». Они меняли расположение атомов хлора и фтора в кольце молекулы, сдвигая их всего на одну позицию (с 3,5 на 3,4), и проверяли реакцию на культурах клеток. Ученые использовали ядерный магнитный резонанс и компьютерное моделирование, чтобы увидеть, как именно молекулы взаимодействуют друг с другом, и замеряли скорость утечки протонов через искусственные мембраны-пузырьки.
Оказалось, микроскопический сдвиг атомов меняет все. Вещества с конфигурацией 3,5 действовали как классические токсины, полностью блокируя синтез энергии и убивая клетки. Но молекулы с конфигурацией 3,4 (соединения 5b и 6b) работали иначе: они ускоряли потребление кислорода, а уровень АТФ оставался в норме, и клетки продолжали жить.
Разгадка кроется в «неуклюжести» новых молекул. Чтобы перетащить протон через жировую мембрану, две молекулы лекарства должны объединиться в пару («взяться за руки»). Безопасные молекулы из-за своей измененной геометрии делают это плохо и редко. Этот химический недостаток снизил скорость переноса протонов до уровня, с которым клетка способна справиться.
Исследование впервые доказало, что безопасность метаболического препарата напрямую зависит от скорости транспорта протонов. Это открытие дает фармацевтам новый принцип конструирования лекарств: чтобы создать эффективное средство от ожирения и диабета, нужно делать молекулу, которая работает «медленно и плохо», не позволяя превратить пациента в печку.