Шведские ученые из нескольких университетов – Академия Салгренска при Университете Гетеборга, Университет Уппсала, Университет Линчепинга, Стокгольмский университет – под руководством специалистов из Каролинского института предложили новую стратегию лечения рака.
Они обнаружили белок под названием MTH1, подавление которого убивает раковую опухоль. Он работает только в раковых клетках, помогая им преодолевать оксидативный стресс, который происходит в клетках с образованием активных форм кислорода.
Активные формы кислорода включают ионы кислорода, свободные радикалы и перекиси как неорганического, так и органического происхождения. Это, как правило, небольшие молекулы с исключительной реактивностью благодаря наличию неспаренного электрона на внешнем электронном уровне.
Эти молекулы, несущие неспаренный электрон, активно реагируют с другими молекулами, присоединяясь, в частности, к нуклеотидам, «кирпичикам», из которых состоит ДНК. При делении клеток молекула ДНК удваивается, при этом двойная цепь расплетается, и на каждой одинарной цепи по принципу комплементарности из нуклеотидов строится парная цепочка. Использование при построении этой цепочки оксидированных нуклеотидов в качестве строительного материала в дальнейшем приведет к фатальным разрывам ДНК и гибели клетки.
Белок MTH1 отлавливает оксидированные нуклеотиды при приближении их к месту сборки молекулы ДНК, и они не могут включиться в состав молекулы. Таким образом раковой клетке удается избежать фатального разрушения ДНК и гибели.
Ученые, чтобы убить раковую опухоль, использовали ингибиторы белка MTH1, подавляющие его активность и лишающие раковые клетки защиты.
Раковая клетка
©Cultura/Rex Features
Развитие средств лечения рака в последние годы шло в направлении таргетной терапии, которая направлена на возникающие в раковых клетках генетические мутации.
Таргетная терапия (the target – мишень) – системная терапия, направленная против опухоли, отдаленных микрометастазов или метастазов.
Однако опухоль продолжает изменяться, и на появляющиеся новые мутации данное лекарство уже не действует. Развивается резистентность (устойчивость) опухоли.
Ингибиторы MTH1 действуют в любых раковых клетках, независимо от происходящих в них мутаций. В связи с этим ученые считают, что к таким лекарствам не возникнет резистентности.
Данное открытие было сделано на основе фундаментальных исследований, в результате которых ученым удалось установить специфическую роль белка MTH1 в раковых клетках. В работе MTH1 нормальные клетки не нуждаются, у них для отбраковки поврежденных нуклеотидов есть другой регуляторный механизм.
Концепция строится на том, что раковые клетки имеют измененный метаболизм, который заключается в блокировке доступа оксидированных нуклеотидов к ДНК. MTH1 не допускает оксидированные нуклеотиды в ДНК, тем самым препятствуя оксидативному повреждению ДНК. Это позволяет раковым клеткам беспрепятственно делиться и размножаться. Ингибиторы MTH1 блокируют его деятельность, и раковые клетки погибают. Открытие этого специфического для раковых клеток механизма открывает новый путь к лечению рака.
– Томас Хелдэй, профессор Каролинского института, руководитель исследования
Новая стратегия в настоящее время протестирована только в лаборатории, однако авторы уверены, что очень скоро – через год или два – она дойдет и до клиники. Для этого исследователи разработали мультидисциплинарную стратегию для коллаборации пяти шведских университетов. Созданный ими ингибитор MTH1, селективно убивающий раковые клетки в опухоли, был протестирован на клетках меланомы, удаленной у пациента.
Когда мы увидели, что опухоль, взятая от одного из пациентов с меланомой, устойчивой ко всем применяемым ранее препаратам, стала погибать, мы были невероятно счастливы. Это настоящий прорыв.
– Роджер Олофссон Бадж, хирург
В другом исследовании, опубликованном в том же выпуске Nature, что и предыдущее, шведские ученые вместе с австрийскими и британскими коллегами установили ранее неизвестный факт. Они выяснили, что уже известные лекарственные средства для борьбы с раком тоже ингибируют MTH1.
То, что существующие противораковые средства ингибируют MTH1, подтверждает, что наша концепция работает. Теперь, когда мы понимаем механизм, наша задача – создать более селективные ингибиторы.
– Томас Хелдэй
Селективные ингибиторы MTH1 еще до публикации исследования были отправлены учеными в научные центры разных стран для независимой проверки на эффективность.