Получив ряд химических модификаций усниновой кислоты — специфического компонента лишайников, — российские ученые сумели значительно замедлить рост сразу трех различных штаммов коронавируса SARS-CoV-2.
Лишайник Usnea filipendula / © wikipedia
За последние три года вирусы, прежде всего коронавирус SARS-CoV-2, натворили немало бед. Множество людей умерли, а гораздо большее их число провели долгие месяцы в условиях самоизоляции. В то же время пандемия Covid-19 оказалась мощным импульсом к развитию вирусологии и технологии создания вакцин.
Продолжается и активный поиск методов лечения и профилактики коронавирусных инфекций. Так, в новой работе российские ученые из Новосибирска, Барнаула и Уфы рассмотрели активность в отношении SARS-CoV-2 производных усниновой кислоты. Это вещество обнаружено в лишайниках — своеобразных (в том числе в плане биохимии) организмах, образованных симбиозом гриба и водорослей. Усниновая кислота относится к числу особых лишайниковых веществ, которые синтезируются только в них, а ее название происходит от рода лишайников Usnea sp.
Сама молекула усниновой кислоты, а точнее — (+)-усниновая кислота (знак «+» указывает на ее оптическую активность и правое направление вращения света, проходящего через раствор), неплохо связывает белки на поверхности вирионов SARS-CoV-2. Это вдохновило ученых получить ряд измененных версий этой молекулы и проверить, как они подействуют на коронавирус.
Химическая формула соединения довольно сложная: в нее входят циклические структуры, две из которых объединяют по шесть атомов, а один цикл состоит из пяти. Как известно, строение химического вещества неразрывно связано с его химической активностью и биологическими свойствами. Поэтому, внося структурные изменения в молекулу, ученые стремились изменить ее эффект на вирус и процесс заражения клетки.
Исходную молекулу усниновой кислоты авторы исследования превратили в 12 новых веществ. Они отличаются строением циклов и других отдельных участков молекулы — так называемых заместителей, или функциональных групп.
В некоторые из новых молекул добавили атома серы S, нередко встречающейся в природных органических соединениях, или гидроксильную группу -OH.
Активность новых веществ проверяли на культурах клеток, которые инфицировали самым первым по времени, «уханьским» штаммом коронавируса. Несмотря на сходство, производные усниновой кислоты повели себя по-разному. Молекула с серой оказала на клетки токсическое действие и к тому же почти не влияла на коронавирус. Зато содержащее новый гидроксил (-OH) вещество заметно мешало SARS-CoV-2 создавать в клетках свои новые копии.
Самые перспективные из полученных соединений проверяли также на двух других штаммах SARS-CoV-2 — «дельте» и «омикроне». Одна из молекул — та, что содержит дополнительный атом водорода в одной из циклических структур — имела максимальную эффективность против всех трех штаммов возбудителя Covid-19.
Чтобы узнать механизм действия модифицированной усниновой кислоты, авторы создали на основе SARS-CoV-2 так называемые псевдовирусные частицы. Они, подобно настоящему вирусу, несут на поверхности спайковые белки (S-белки), необходимые для связывания с клеткой хозяина.
Оказалось, среди полученных соединений пять действительно препятствуют проникновению псевдовирусных частиц в клетки. И вновь наибольшую эффективность показала та самая модификация усниновой кислоты, которая «отличилась» и в первой серии экспериментов.
«Усниновая кислота содержится в разнообразных лишайниках, произрастающих повсеместно. Это природное соединение обладает широким спектром биологической активности, а также выступает удобной стартовой платформой для синтеза новых потенциальных лекарственных препаратов. В этой работе путем небольших синтетических модификаций усниновой кислоты были получены соединения, проявляющие существенную активность по отношению к трем штаммам-вариантам вируса SARS-CoV-2. Следующим этапом этой работы будет синтез более сложных производных с целью получить более активные соединения», — пояснил Александр Филимонов, сотрудник Новосибирского института органической химии имени Н. Н. Ворожцова СО РАН и первый автор новой статьи в журнале Viruses.
