Люди, доживающие до 110 лет, сохраняют многие функции организма лучше ожидаемого — и ученые пытаются понять, какие особенности иммунитета могут этому способствовать. В 2019 году сотрудники Университета Осаки и Центра интегративных медицинских наук института RIKEN обнаружили у супердолгожителей необычно высокую долю цитотоксических CD4-T-лимфоцитов — клеток, способных уничтожать другие клетки. Анализ клеток периферической крови семи людей старше 110 лет показал, что эта популяция могла накапливаться за счет клонального расширения, то есть роста числа Т-лимфоцитов с одинаковыми рецепторами.
Теперь та же научная группа продолжила исследование, сравнив Т-клетки крови 28 человек: восьми участников в возрасте 70-90 лет, 10 столетних и 10 супердолгожителей (возраст — не менее 110 лет). Для каждого образца получили данные об активности генов, поверхностных белках клеток и рецепторах Т-лимфоцитов. Всего анализировали 43 584 клетки. О результатах биомедики рассказали в статье для журнала Cell Reports.
Главное различие выявили в доле особого и редкого типа клеток CD4 CTL. CD4 связывают с Т-хелперами — клетками, координирующими иммунный ответ, тогда как уничтожением зараженных или измененных клеток в большей степени занимаются CD8-лимфоциты.
CD4 CTL оказались своеобразным исключением: они сохраняли CD4 и одновременно производили молекулы, характерные для цитотоксических клеток, способных повреждать другие клетки. Обычно такие лимфоциты встречаются в крови редко и составляют лишь несколько процентов среди CD4-T-клеток.
С возрастом их доля заметно увеличивалась: 4,0% — у людей 70-90 лет, 9,6% — у столетних, 17,6% — уже у супердолгожителей. Впрочем, авторы исследования отметили, что это не уникальная особенность людей старше 110 лет: один из участников младше 100 лет имел даже более высокую долю CD4 CTL. Поэтому речь идет именно о возрастной тенденции.
Дальнейший анализ показал признаки последовательной перестройки этих клеток. У CD4 CTL постепенно исчезали два поверхностных белка — CD27 и CD28, причем первым терялся CD27. Между обычными Т-хелперами и зрелыми цитотоксическими клетками обнаружили промежуточное состояние CD27 — CD28+. Такие клетки составляли 10,5% CD4-лимфоцитов и по активности генов, связанных с цитотоксичностью, занимали промежуточное положение. Это позволило ученым предположить последовательный переход от клеток-помощников к более специализированному цитотоксическому состоянию.
Важной особенностью стало отсутствие признаков истощения Т-клеток. Поэтому исследователи рассматривали эту перестройку как возможную адаптацию к изменениям, которые происходят в организме на протяжении долгой жизни. На это указывала и структура рецепторов этих клеток. CD4 CTL состояли из крупных клонов — популяций клеток, происходящих от одной исходной Т-клетки.
В среднем крупнейший клон занимал 33,3% всех CD4 CTL. В одном из образцов столетнего человека на него приходилось 126 из 234 таких клеток, или 53,8%. При этом степень клонального расширения была сопоставимой у людей разных возрастов и сама по себе не объясняла, почему у супердолгожителей CD4 CTL становилось больше.
Авторы научной работы допустили, что на масштаб этого процесса могло влиять длительное воздействие одних и тех же антигенов — чужеродных веществ, которые распознает иммунная система. Рецепторы крупнейших клонов у разных людей оказались индивидуальными: одинаковых вариантов не обнаружили. Затем ученые сравнили их с базой данных, содержащей сотни миллионов последовательностей рецепторов T-клеток.
Совпадения нашли для 617 последовательностей, а 36 из них были представлены крупными клонами. Большинство таких совпадений (32) происходили из образцов онкопациентов: 17 случаев приходились на немелкоклеточный рак легкого, девять — рак груди, шесть — гепатоцеллюлярная карцинома.
Это не означает, что обнаруженные клетки защищали супердолгожителей от рака. Совпадения с опухолевыми образцами касались отдельных последовательностей и не доказывали, что клетки реагировали на один и тот же антиген. Тем не менее ни у кого из участников старше 100 лет в анамнезе не было немелкоклеточного рака легкого, рака груди или рака печени. Поэтому исследователи предположили другое объяснение: CD4 CTL могли реагировать на еще не проявившиеся патологические процессы.
Необычным оказалось и функциональное поведение этих клеток. После стимуляции CD4 CTL могли переходить в разные функциональные состояния, отличавшиеся набором вырабатываемых цитокинов. Крупные клоны — потомки одной исходной Т-клетки — не были привязаны к одному состоянию, а распределялись между несколькими подтипами, что указывало на способность этих клеток менять функциональный профиль.
У этой перестройки может быть и обратная сторона. Чрезмерное накопление CD4 CTL ранее связывали с аутоиммунными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также с избыточным воспалением, напомнили ученые. Поэтому их назвали возможным «обоюдоострым» механизмом: в одних условиях такие клетки могут поддерживать иммунный надзор, а при нарушении контроля воспаления — способствовать повреждению тканей.
Главное ограничение исследования — отсутствие проверки непосредственно в организме: авторы анализировали клетки крови и не могли определить, какие ткани и антигены они распознают. Тем не менее научная работа показала, что иммунная система людей, достигших экстремального возраста, не просто сохраняет прежний набор защитных клеток, а, вероятно, заметно перестраивает его. Редкие CD4 CTL становятся многочисленнее, проходят последовательную дифференцировку, формируют крупные индивидуальные клоны и все еще способны менять характер иммунного ответа. Это может быть одной из особенностей здорового старения, но ее реальное значение для долголетия предстоит проверить.