Множественная миелома — один из видов рака крови, при котором поражаются плазматические клетки внутри костного мозга. При множественной миеломе костным мозгом вырабатывается огромное количество аномальных плазматических клеток, которые препятствуют нормальному функционированию костного мозга и разрушают окружающие костные структуры. Чаще всего при множественной миеломе поражаются позвоночник, череп, таз и ребра. Специфическое лечение наиболее часто включает комбинацию обычной химиотерапии и одного или более дополнительных препаратов, таких как ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты. Ученые РХТУ частично разработали новый метод снижения побочных эффектов химиотерапии.
Российские ученые сделали шаг к разработке нового метода снижения побочных эффектов химиотерапии / © Getty images
Бортезомиб является одним из наиболее распространенных и широко используемых на протяжении последних 20 лет ингибиторов протеасом. Протеасомы – ферменты, которые находятся во всех клетках и играют важную роль в функции и росте клеток. Протеасома 26S находится в ядре клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Ингибирование протеасомы приводит к апоптозу (гибели) клетки.
При этом миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы. Тем не менее, бортезомиб имеет ряд недостатков, ограничивающих его применение. Во-первых, бортезомиб является достаточно токсичным веществом, что лимитирует возможные дозы препарата. Однако даже ограниченные дозы препарата приводят к ряду нежелательных побочных эффектов, вызываемых воздействием на здоровые ткани. Во-вторых, бортезомиб имеет низкую биодоступность, основной причиной которой является низкая растворимость его в водных средах.
Для решения такого рода проблем коллективом ученых РХТУ имени Д. И. Менделеева совместно с коллегами из МГУ имени Ломоносова, ИБХ РАН, НМИЦ Онкологии имени Н.Н. Блохина, РУДН, Сеченовского Университета, Университета Фессалии и Критского Университета (Греция)был разработан наноразмерный носитель лекарства на основе модифицированного амфифильного (имеющего гидрофобную и гидрофильную части молекулы) поливинилпирролидона (ПВП).
Полученное производное ПВП имеет хорошую способность к солюбилизации гидрофобных лекарственных веществ, повышая их водосовместимость и биодоступность, низкотоксичен и экологичен. Полученная полимерная система представляет из себя сферические наночастицы с диаметром в диапазоне от 290 до 330 нанометров, в которых молекулы бортезомиба формируют условное «ядро» в результате взаимодействия с гидрофобными частями молекул амфифильного ПВП.
Благодаря полимерному носителю у лекарственного препарата не только снижаются побочные эффекты, но и улучшается общая эффективность благодаря более селективному и продолжительному воздействию. Кроме того, по словам авторов, такой препарат может применяться не только для лечения множественной миеломы, но и против других злокачественных образований.
В качестве подтверждения данной гипотезы было проведено исследование эффективности препарата против клеток глиобластомы, продемонстрировавшее эффективность против клеток опухоли и относительную безопасность для здоровых клеток. В дополнение к этому было проведено изучение токсичности препарата на эмбрионах рыб данио-рерио. Полученные значения концентрации полулетальной дозы препарата на порядок превосходят концентрацию полумаксимального ингибирования раковых клеток, что говорит о существовании терапевтического «окна» концентраций между эффективной дозой и токсичностью, ограничивающей дозировку лекарственного средства.
Тем не менее, авторы отмечают, что методология исследования, проведенного на эмбрионах Данио-рерио, имеет определенные ограничения ввиду значительного отличия биологии рыб от млекопитающих. Дальнейшие исследования позволят получить более подробную информацию о фармакокинетических параметрах препарата, эффективности против опухолей и безопасности для здоровья животных и человека. Также в качестве перспективного направления будущих исследований авторы отмечают возможность модификации поверхности полимерной оболочки наночастиц специально синтезируемыми ими противоопухолевыми векторными молекулами белковой природы для улучшения эффективности адресной доставки лекарственного препарата и усиления его комбинированного действия на раковые клетки. Исследования проведены в рамках гранта Российского научного фонда.
