Ученые из Сколтеха показали непригодность широко используемого класса моделей под общим названием «часы старения» для оценки эффективности перепрограммирования клеток — радикального омоложения ткани в живом организме.
«Часы старения» / © Сгенерировано нейросетью Kandinsky 3.1, отредактировано Николаем Посунько, PR-служба Сколтеха
В своей статье в журнале Aging Cell исследователи обосновали необходимость разработки таких часов старения, которые бы отражали погрешность оценки возраста той или иной клетки. Подобное изменение может привести к более сдержанным выводам о результативности омоложения, зато эти оценки будут больше соответствовать действительности.
Часы старения — группа моделей машинного обучения, которые широко применяются в науке о старении и поиске средств омоложения живой ткани. Они оценивают биологический возраст человека по результатам анализа крови, продвинутых генетических тестов и других исследований. Это делает часы старения ключевым инструментом для проверки эффективности разного рода воздействий, которые, как предполагается, могут омолаживать клетки.
В числе таких подходов к омоложению — перепрограммирование клеток, о котором много говорят последние годы. Реализовать его можно, например, так. Безвредный вирус доставляет в клетку фрагмент РНК с четырьмя генами — так называемыми факторами Яманаки. Они служат инструкцией для сборки определенных белков клеточными машинами, называемыми рибосомами.
Собранные белки, в свою очередь, отправляются в ядро клетки и активируют четыре «омолаживающих» гена в ее ДНК. Эти гены, как было показано как минимум для одного типа клеток кожи, заставляют клетку в течение нескольких недель преобразовываться в стволовую клетку. И эта перестройка, даже будучи не доведенной до конца, отматывает назад возраст клетки, о чем свидетельствуют показания часов старения.
Такое омоложение объясняется усилением сразу нескольких процессов по мере превращения клетки в стволовую. Лизосомы захватывают и разбирают на «запчасти» ненужные и поврежденные компоненты клетки. Исправляются однобуквенные ошибки в коде ДНК. Сокращается выброс иммунных агентов, вызывающих воспаление. Клетка снова начинает делиться.
Иными словами, уже ясно, что этот и другие методы омоложения могут работать, но их эффективность необходимо проверять и сравнивать. Для этого часто используются часы старения: они позволяют оценить возраст клетки до и после предполагаемого омоложения и вычесть одно из другого. Но достаточно ли точны для этого наши часы старения?
В опубликованной 28 июля в журнале Aging Cell статье ученые Сколтеха приводят оценку погрешности, присущей всем существующим на сегодняшний день часам старения. Авторы делают вывод, что погрешность слишком высока, чтобы применять этот инструмент для проверки омолаживающего воздействия перепрограммирования клеток.
Часы старения, как правило, решительно подтверждают эффект перепрограммирования и выдают близкие к нулю, а то и отрицательные оценки возраста омоложенных клеток. Подвох в том, что в основе часов лежат модели, которые обучают на данных по обыкновенным клеткам разного возраста, не подвергавшимся таким радикальным воздействиям, как, например, факторы Яманаки. Из-за этого страдает надежность модели применительно к искусственно омоложенным клеткам.
«Я часто провожу аналогию с нейросетью, которая различает фотографии кошек и собак. Ее обучили на огромном массиве данных, и она генерирует почти безошибочные догадки. Но если показать ей мультяшную кошку или собаку, такой вопрос выходит за рамки ее компетенции. Модель может угадать и тут, но работа вне сферы применимости сопряжена с резким ростом неопределенности, — объясняет первый автор исследования, аспирант программы „Науки о жизни“ Сколтеха Дмитрий Крюков. — А если пойти дальше и предложить модели фото дивана, например, система все равно скажет „кот“ или „пес“, потому что других вариантов у нее нет. Разумеется, погрешность такого предсказания столь велика, что смысла в нем мало».
По словам ученого, факторы Яманаки и подобные агенты оказывают столь сильное воздействие на клетку, что оценка ее возраста после омоложения оказывается вне компетенции часов старения. Иногда их применение даже к не омоложенным клеткам сопряжено с высокой степенью неопределенности. Например, если модель обучалась на одном этносе, а применяется к представителям другого, погрешность оценки возраста может вырасти, например, с года до нескольких лет. По той же логике неопределенность после омоложения клетки возрастает настолько, что дальнейшие выводы относительно методов перепрограммирования теряют убедительность.
«Мы предлагаем встраивать в часы старения механизм учета неопределенности, чтобы алгоритм сам оговаривал, насколько надежна его оценка в каждом конкретном случае. Тогда будет ясно, какие выводы делать разумно, а какие нет», — пояснила руководитель исследования, доцент Центра молекулярной и клеточной биологии Сколтеха Екатерина Храмеева.
По словам ученой, обнаруженные ограничения часов старения подталкивают к поиску альтернативных путей оценки биологического возраста. «Традиционные часы старения предсказывают, сколько лет прожил владелец клетки, — добавила она. — А можно вместо этого создать модель, которая бы предсказывала, сколько лет ему осталось жить». Звучит страшновато, зато при наличии достаточных данных такой алгоритм справился бы со сравнением эффектов разных омолаживающих агентов.
