Системная красная волчанка — сложное аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываемые иммунной системой аутоантитела атакуют собственную соединительную ткань организма. Доказано, что важную роль в развитии волчанки играет генетическая предрасположенность. Причем вариант, который повышает риск этой болезни, присутствует примерно у 70% населения Земли.
Но почему этот, казалось бы, вредный вариант не только естественным образом не отсеялся из генома при эволюции, а наоборот, так широко распространился в человеческой популяции? Это может объясняться тем, что «волчаночный» вариант одновременно усиливает защиту организма от вирусов, предположила команда американских исследователей.
Ученые, статья которых вышла в издании American Journal of Human Genetics, сосредоточилась на гене IRF7, играющем центральную роль в противовирусном иммунном ответе. Белок, синтезируемый на основе этого гена, реагирует на чужеродный генетический материал в клетке (признак инфекции): он связывается с ДНК клетки и способствует запуску выработки интерферонов первого типа — белков, инициирующих иммунный ответ.
Сигнальный путь, связанный с интерферонами первого типа, также играет важную роль в развитии волчанки. Медики давно заметили, что у многих пациентов наблюдается хронически повышенная концентрация интерферонов в крови.
Авторы научной статьи проанализировали генетические данные, полученные во время международного исследования с участием тысяч людей, страдающих волчанкой. Оказалось, версия гена IRF7, ассоциированная с высоким риском волчанки, распределяется неравномерно — она встречалась у 98% представителей восточноазиатских народов, тогда как у людей африканского происхождения ее доля составляла лишь около 40%.
Чтобы определить, как давно этот вариант IRF7 существует в человеческой популяции, исследователи проанализировали данные по ДНК древних людей, охватывающие период в десятки тысяч лет. Ученые обнаружили высокую распространенность «волчаночной» версии уже в десятом тысячелетии до нашей эры.
Лабораторные эксперименты с различными типами человеческих клеток показали, что этот вариант гена IRF7 влияет непосредственно на клеточный иммунный ответ: кодируемый геном белок эффективнее связывается с ДНК в клеточном ядре и активнее запускает выработку интерферона. То есть у носителей «волчаночной» версии может наблюдаться более сильный интерфероновый ответ, который, с одной стороны, улучшает защиту от вирусов, а с другой — способствует чрезмерной активации иммунной системы.
Эту гипотезу подтвердили результаты экспериментов на лабораторных мышах. С помощью технологии редактирования генома CRISPR ученые модифицировали мышиную версию гена IRF7 так, чтобы она соответствовала последовательности человеческого варианта, связанного с волчанкой.
При введении химического вещества, провоцирующего развитие аутоиммунного заболевания, у грызунов с измененным геном вырабатывалось значительно больше аутоантител, чем у обычных мышей. Однако эти грызуны также оказались лучше защищены от стандартного лабораторного вируса VSV: они быстрее очищали от него легкие по сравнению с обычными мышами.
Это указывает на важный биологический компромисс, отметили исследователи. Более сильный противовирусный иммунный ответ мог быть полезен в ходе эволюции человека, особенно когда инфекционные заболевания представляли огромную угрозу для выживания. Поэтому «волчаночный» вариант гена IRF7 поддерживался естественным отбором. Однако иммунная система с повышенной восприимчивостью к вирусным сигналам может иметь большую склонность к переходу от защиты к атаке на собственные клетки и ткани.